刘秋彤，赵桂玲

（广东医科大学附属医院眼科，广东 湛江 524001）

视神经炎（optic neuritis，ON）是一种炎症性视神经病变，该病病因复杂，在临床上易造成误诊漏诊，导致青壮年群体出现严重的视力损坏[1]。随着与ON相关的炎症性疾病数量的显著增加，国内外开始关注ON 的病因分类、临床表现和诊疗的差异性。本文通过复习国内外文献对ON 病因、分类及诊疗等方面的认识，总结ON 的研究现状，综述如下。

1 流行病学

ON 的流行病学与表现为视神经受累的炎症性疾病有关[2]。在已发表的流行病学研究中很难界定这些疾病的比重。特发性ON 的发病率是0.94 ～4.12/10万[3,4]，以女性为主。在北半球，ON 的发病率在春季最高，初冬最低，且高纬度地区ON 的发病率较高[5,6]。EB 病毒感染和某些人类白细胞抗原（HLA）多样性也与ON 发病风险的增加有关[7]。我国直至目前尚无明确的ON 病因的流行病学大样本调查数据。

2 病因

近年来，国内外对于ON 病因的探索过程明显发生了变化。ON 的病因通常是各种局部或全身性的炎症、病毒或细菌感染以及自身免疫性疾病，但到目前为止，特发性脱髓鞘性视神经炎﹝ IDON，也称多发性硬化相关性视神经炎（MS-ON）﹞一直是欧美大多数学者临床研究中最常见的ON 类型。欧洲和美国的研究表明，典型的ON 与多发性硬化症（MS）密切相关，MS 是引起中枢神经系统特发性炎性脱髓鞘疾病（IDDs）的主要病因，在临床上十分常见[8]。典型的ON 可能长期存在，且不出现或不伴随IDDs 的明显症状和体征，并可发生于MS 之前、同时或之后，因此临床将有孤立ON 表现但缺乏其他IDDs 病变的ON 统称为IDON。而在亚洲地区，2000 年韩国[9]与1998年日本研究组[10]均有研究报告了ON 病例中有不少最终被确诊为MS。在我国，早年的病因探究中认为ON的病因主要归于各种鼻源性、脑源性视神经感染。后来，通过一些学者的研究发现我国ON 的重要病因是以MS 和视神经脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）为主的中枢神经系统脱髓鞘疾病，与国外相似。例如，在张晓君等[11]的报道中，113 例ON 患者中有73.5%是IDON 病例；在韦企平[12]长期随访的38 例ON 患者中，有50%的患者最终被确诊为MS 或NMO。然而，针对儿童ON 的病因，研究发现免疫介导性疾病成为了国外儿童ON 的主要病因，这些免疫介导性疾病或许与病毒或细菌感染存在强相关，相比较国内报告的儿童ON 的主要病因仍以感染为主[13]。

3 分类

近年来，随着与ON 相关的炎症性疾病数量的显著增加，相关病因及病原学、发病机制的研究不断深入，区分ON 的亚型既具有挑战性，也具有无可比拟的重要性，因为血清学和放射学生物标志物可以帮助临床完善诊断及调整治疗策略。颠覆了以往按照ON累及部位不同的分类方式，2008 年Petzold 等[14]对各种免疫介导性ON 患者结合临床表现、放射学特征、疾病预后及水通道蛋白4 免疫球蛋白G（AQP4-IgG）做了病因分类。从此，ON 的病因分类变得至关重要。国外研究中，Toosy 等[15]提出将ON 仅分为2 种类型：典型ON 和非典型ON。2014 年，我国中华医学会眼科学分会神经眼科学组参照国内外有关ON 的循证证据，提出了一个关于ON 诊断和治疗的全国共识[16]，按照ON 的病因学特点，将其分为4 类，分别为特发性ON、感染性ON、感染相关性ON（包括莱姆病、梅毒感染、结核病、弓形虫病、艾滋病、EB 病毒感染、巨细胞病毒感染等）和其他无法归类的ON ﹝包括结节病、结缔组织病（如系统性红斑狼疮）和血管炎（如结节性多动脉炎、韦格纳肉芽肿等）﹞。其中，特发性ON 包括了IDON（亦称MS-ON）、视神经脊髓炎相关性视神经炎（NMO-ON）和其他IDDs疾病相关性视神经炎﹝包括慢性复发性炎性视神经病变（CRION）、急性播散性脑脊髓炎（ADEM）等﹞。IDON 是一种脱髓鞘的中枢神经系统自身免疫性疾病导致的ON，通常呈复发- 缓解过程，但也可以是进展性的，单独发作时可称为临床孤立综合征（CIS）。该病以青年为多见，临床表现为单侧突发急性视力下降、视野缺损，伴轻中度眼球转痛，眼底可表现为视盘正常或轻度水肿，有特征性磁共振表现，且对激素治疗敏感。NMO 是一种严重的中枢神经系统炎症性脱髓鞘疾病，优先影响视神经和脊髓。视神经脊髓炎谱系障碍（NMOSD）最初被描述为双侧、同时性的ON 和横断脊髓炎，现已扩展到包括单侧ON、脑干、脑和间脑综合征[17]。最初NMOSD 被认为是MS的一种变异，现在已知它是一种独特的疾病，通常与星形胶质细胞AQP4-IgG 或髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）抗体有关。虽然NMOSD 没有特异性表现，但若患者存在严重的、双侧同时的ON、纵向广泛横向脊髓炎（LETM）和局部产后综合征（难治性呃逆或恶心呕吐），则可高度怀疑是NMOSD。NMOSD 患者即使采用免疫抑制剂或免疫调节剂治疗，大多数患者的病情也会复发。

近年来，一些ON 的亚型逐渐被发现与提出，其中一些诊断标志物，特别是AQP4 抗体导致的星形胶质细胞损伤可能是NMO 的主要发病机制以及MOG 抗体等的发现，使ON 的临床分型越发细化，新的治疗药物与治疗手段也在不断进步。在其他脱髓鞘疾病相关的国际指南和循证医学的基础上，中华医学会眼科学分会神经眼科学组协同兰州大学循证医学中心与世界卫生组织（WHO）制定了《中国脱髓鞘性视神经炎诊断和治疗循证指南（2021 年）》[18]。该指南基于中枢神经系统脱髓鞘相关的不同抗体进行病因分类，将ON 分为NMO 谱系疾病相关性ON、MOG 抗体相关视神经炎（MOG-ON）、MS 相关性ON、IDON、慢性复发性炎性视神经病变（CRION）、伴发其他中枢神经系统脱髓鞘疾病的ON 和其他类型的ON ﹝包括非典型ON（AQP4 抗体、MOG 抗体阴性）﹞。同时，针对一些不完全符合NMO 诊断标准的局限性脱髓鞘疾病，无论伴或不伴血清AQP4-Ab 阳性，其临床症状和影像学表现均与NMO 相似，其中部分会最终演变成NMO，于是2007 年被统一命名为NMOSD。2015年国际NMO 诊断小组修订了NMOSD 的诊断标准[17]，提出AQP4-IgG 血清阳性的NMOSD 是一个相当直接的诊断依据，而AQP4 血清阴性的NMOSD 必须满足更严格的标准，包括患者的血清AQP4-IgG 检测必须是阳性的，并且至少有六个核心临床特征之一：（1）ON ；（2）急性脊髓炎；（3）区域后遗症（不明原因的顽固性呃逆或恶心呕吐）；（4）急性脑干综合征；（5）有症状的嗜睡症或急性脑干综合征，伴有NMOSD 典型的脑干MRI 病变；（6）有症状的脑部综合征，伴有NMOSD 典型的脑病。其中前三个核心特征是最常见的。若血清AQP4-IgG 呈阴性或未知，并排除了其他诊断，且患者至少有两个独特的核心临床特征（同时或相继出现），其中至少有一个是ON、急性脊髓炎伴LETM 或区域后遗症的最常见特征，就可以诊断为血清阴性NMOSD。血清阴性NMOSD 的诊断还需要在MRI 上发现其他特征性的影像学特征。MOGON 在女性中的发病率较高。两项回顾性研究发现，MOG-ON 患者的平均发病年龄为31 岁；另一项研究发现，MOG-ON 患者的平均发病年龄为40 岁，同时其在白种人中出现得更加频繁。MOG-ON 患者双眼患病是常见的（约40%），大多数患者有视盘水肿，这往往比典型的MS 相关的ON 更为明显[19,20,28]。绝大多数（80% ～93%）MOG-ON 患者患有复发性ON。与NMOSD 类似，MOG-ON 发病时患者的视力损失也很严重，但MOG-IgG 阳性患者的视力往往恢复较好，尽管其通常需要依赖类固醇激素治疗。最近的一项回顾研究发现，40% 的AQP4-IgG 血清阴性的NMOSD患者MOG-IgG 呈阳性[21]。在出现NMOSD 表型的患者中，除了AQP4-IgG 外，检查MOG-IgG 也很重要，因为这两种自身抗体不共存，且MOG-IgG 阳性患者经治疗预后要好很多，国内也有类似的研究报道[22]。

4 治疗

上述针对ON 病因及病理学机制的分类提示，对于有可能发展为MS-ON 的ON 在明确诊断后应给予及时的预防及治疗，而对于非典型的ON 可待明确病因后再进行进一步的诊疗。口服和静脉注射大剂量皮质类固醇激素是临床治疗急性ON 最常用的方法。一项针对三项随机对照试验的荟萃分析发现，口服皮质类固醇激素治疗ON，患者在治疗1 个月、6 个月和1 年后的视力恢复方面没有任何益处[23]。另一项荟萃分析中，一组使用安慰剂，另一组静脉注射皮质类固醇激素（总剂量＞3 g），结果发现6 个月内两组的视力、视野等视功能未见明显好转。这些荟萃分析受到北美视神经炎治疗试验（ONTT）结果的强烈影响，ONTT 是针对急性ON 的最大治疗试验。ONTT 发现，应用皮质类固醇激素的唯一好处是加速了患者头2 周的视觉恢复，这是治疗的主要指征。对试验数据的二次分析表明，这种早期益处仅是提高了患者1 ～2 行的视力[24]。由于观察到与NMOSD、MOG 和其他炎症性疾病相关的ON 经治疗有不同程度的视力恢复，同时也认识到了ONTT 的结果可能并不适用于所有的ON 亚型，因此一些学者根据相关研究提出了ON 的急性和长期治疗策略。特发性ON 或MS-ON 患者经治疗尽管视觉得到改善，但视觉生活质量往往下降，这可能是由于对比度敏感性或高阶视觉功能未完全恢复。针对急性期特发性ON 或MS-ON，采用大剂量激素治疗3 d 后应改为口服激素维持治疗2 周[25]。对于NMOSD-ON 患者来说，其病情会随着反复发作而进一步恶化。针对急性期NMOSD-ON，应采用大剂量激素治疗3 ～5 d，并早期配合血浆置换治疗[26]。由于NMOSD 每次复发都有可能造成严重的神经功能障碍，因此本病在明确诊断后建议长期行免疫抑制治疗[27]，一线治疗药物为硫唑嘌呤和利妥昔单抗。最近的一项前瞻性多中心试验发现，利妥昔单抗降低了NMOSD 患者病情的复发率，并在两年后改善了患者的预后。霉酚酸酯、甲氨蝶呤和米托蒽醌被认为是治疗NMOSD 的二线药物[27]。对于MOG-ON 患者来说，其最终的视觉预后往往是较好的，因此急性期可采用大剂量激素治疗3 ～5 d，随后在1 ～3 周内逐渐减量。如果用药1 ～2 周后患者的视力没有恢复且下降严重，可考虑行血浆置换治疗。病情进入缓解期后，若患者视力恢复不佳或疾病复发，可给予免疫抑制治疗，但最佳的治疗时间和持续时间仍不清楚，最常用的治疗方法是静脉注射免疫球蛋白、利妥昔单抗、吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤等[28]。

5 小结与展望

在过去的二十年中，ON 的临床研究范围在不断扩大。这一现象的出现是由以下几个因素推动的：从治疗ON 的不懈尝试中积累了经验、对不同的病原学有了新的临床认识、新的自身抗体和诊断标志物被发现、新的视神经和视网膜的高分辨率成像技术的出现。这也提示我们需要利用这些知识和技术来不断提高对ON 的认识，并最终指导临床治疗，最大限度地改善患者的预后。希望未来可以不断发现新的诊断标志物，并研究出针对ON 不同病因的特效药，彻底攻克这一疾病。