翟巧利，朱秋珍，李 婷，侯晓丽，辛蓓玮，刘 娟，时扣荣

（上海中医药大学附属第七人民医院，上海 200137）

急性肺栓塞（APE）是一种高致残率、高致死率、高误诊率的常见疾病，仅2018 年就有超过10 万人因肺栓塞死亡［1］。APE 是住院患者的常见并发症，是心血管疾病死亡的第三大常见原因，仅次于急性心肌梗死和中风。流行病学研究表明，肺栓塞的发病率为3.9‰～11.5‰［2-3］，且发病率逐年升高。随着肺栓塞的研究深入及新型口服抗凝药物的出现，肺栓塞患者的死亡率呈下降趋势［4］。消化道出血是抗凝治疗常见的严重并发症，出现APE 合并消化道出血时应平衡抗凝治疗的临床获益与风险，寻找启动抗凝的合适时机，并选择出血风险相对小的抗凝药物。本研究中探讨了临床药师在1例APE 并消化道出血患者抗凝治疗中的作用。现报道如下。

1 临床资料

1.1 病例资料

患者，女，84 岁，身高161 cm，体质量51 kg，2021 年2 月15 日因“胸闷、气促1 周”入院，活动受限，伴少许咳嗽。入院体格检查示，体温36.5 ℃，脉搏82次/分，呼吸20 次/ 分，血压118/ 70 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa）。辅助检查示，白细胞计数8.99×109/L，中性粒细胞百分比74.3%，淋巴细胞百分比14.3%↓，血红蛋白105.0 g/ L↓，凝血功能指标活化部分凝血活酶时间（APTT）23.6 s↓，纤维蛋白降解产物（FDP）21.4µg/mL↑，D-二聚体（D-D）9.80 mg/L↑。胸部CT示，两肺慢性间质性炎症，气管壁钙化。入院诊断为APE。

1.2 治疗经过

2月15日至17日，予低分子量肝素钙注射液4 100 AxaIU皮下注射、每12小时1次治疗APE。2月17日，患者大便隐血阳性，红细胞计数2.67×1012/L↓，血红蛋白86 g/L↓，诊断为急性消化道出血。FDP 12.6 µg/ mL↑，D- D 5.81 mg/L↑，提示患者凝血功能异常。临床药师会诊后，建议立即停用低分子量肝素钙注射剂，加用质子泵抑制剂保护胃黏膜，密切观察患者的生命体征及出血情况。医师采纳临床药师建议，停用低分子量肝素钙，予注射用艾司奥美拉唑（40 mg、静脉滴注、每天2 次）抑酸护胃；并加用卡络磺钠氯化钠注射液（80 mg、静脉滴注、每天2 次）止血。患者转入重症监护病房（ICU）进一步治疗，予肠外营养、输血、抗感染、化痰、保肝、护胃、止血（氨甲环酸注射液、注射用白眉蛇毒血凝酶）、补充凝血因子等一般对症治疗。临床药师考虑2种止血药物联用可能会增加患者的血栓风险，且止血药物静脉给药用于消化道出血的疗效尚未证实，建议停用氨甲环酸注射液，医师采纳。2 月23 日，复查凝血功能，好转（图1），病情尚平稳，转入普通病房，继续予注射用艾司奥美拉唑（40 mg、静脉滴注、每天2 次）抑酸护胃。2月25日，患者无黑便。2月27日，粪隐血阴性。3月3日，临床药师建议予低分子量肝素钙注射液（4 100 AxaIU，皮下注射、每12小时1次）重启抗凝，同时予注射用艾司奥美拉唑（40 mg、静脉滴注、每天4次）护胃，医师采纳。3月6日，患者病情稳定，粪常规正常，医师根据临床药师建议将注射用艾司奥美拉唑用法用量调整为40 mg、静脉滴注、每天2 次。3 月8 日，患者情况良好，胸闷、气促症状好转，无黑便，换用利伐沙班片（15 mg、口服、每天1次）抗凝。3月12日，患者病情稳定，下肢静脉血流通畅，电子计算机断层扫描肺动脉造影（CTPA）示肺栓塞治疗后较前明显好转，予以出院，出院口服利伐沙班片和奥美拉唑肠溶胶囊，由临床药师进行用药宣教及生活方式指导。

图1 患者凝血功能指标变化趋势Fig.1 The change trend of the patient′s coagulation function indexes

2 药学监护要点

2.1 为医师提供抗凝药物的药学信息

该患者先后使用低分子肝素和利伐沙班进行抗凝治疗。低分子肝素分子量小，抗Ⅹa 因子强，抗Ⅱa 因子弱，抗血栓作用强，皮下注射后绝对生物利用度接近100%，且具有较长的血浆半衰期（4～6 h）。低分子肝素按体质量给药，抗疑效果可以预测，出血发生率低于普通肝素。利伐沙班是全球第一个临床应用的直接作用于凝血Ⅹa 因子的抑制剂，无需进行凝血功能监测和常规剂量调整，可提高患者的依从性［5］。利伐沙班不易受年龄、性别、食物和种族的影响，口服吸收迅速，生物利用度可达到80%～100%，1～4 h 内起效，达峰时间为2～4 h，半衰期为7～11 h，33%从肾脏清除［6］。利伐沙班治疗肺栓塞的复发率较低，且不会增加大出血、死亡等风险［7］。相对于传统的维生素K 拮抗剂类抗凝药，利伐沙班治疗肺栓塞的非劣效性及显著降低临床主要出血的效果［8］。该患者抗凝治疗涉及低分子肝素与利伐沙班的相互转换，临床药师指导医师进行不同抗凝药之间的转换。

2.2 治疗方案分析与调整

该患者为84 岁高龄女性，诊断为APE。根据《肺血栓栓塞症诊治与预防指南（2018）》［9］，APE 的初始抗凝治疗推荐选用低分子肝素、磺达肝癸钠、普通肝素、负荷量的利伐沙班或阿哌沙班。利伐沙班的推荐剂量为前3 周负荷剂量15 mg、每天2 次；3 周后可改为20 mg、每天1 次［10］。故医师初始予低分子量肝素，后转换为利伐沙班治疗APE合理。

消化道出血是抗凝药物最常见的不良反应［11］，出血高危因素包括老年、肾功能衰竭、体质量低于40 kg、治疗疗程过长、给药剂量过大、给药频次过多、联用增加出血风险药物等。临床药师分析，患者长期服用阿司匹林肠溶片和甲泼尼龙片，提示出血高危，使用的抗凝药物与消化道出血符合已知的不良反应类型，且患者消化道出血发生时间与抗凝药物使用时间关系密切，故消化道出血可能为抗凝药物的不良反应，建议停用。

医师采用氨甲环酸和白眉蛇毒血凝酶联合止血方案。《非创伤性出血的急诊处理专家共识/ 意见》［12］中明确指出，氨甲环酸减少非创伤性出血的证据不足，不推荐使用。另一方面，静脉用止血药物在急性非静脉曲张性消化道出血中的疗效尚未证实，且可能会增加血栓风险，不推荐作为一线用药［13-14］。故临床药师建议医师停用氨甲环酸。

关于抗凝治疗引起消化道出血事件后重启抗凝的时机和选择，确定重启抗凝的最佳时机有双重目的，即防治血栓形成，同时最大限度地减少再出血。通常，对于大多数消化道出血患者，一旦止血且患者临床情况稳定，存在高血栓形成风险的应尽早重启胃肠外抗凝，并进行密切监测。根据《质子泵抑制剂临床应用指导原则（2020 年版）》，对于上消化道出血高危情况，建议给予大剂量质子泵抑制剂（如艾司奥美拉唑80 mg 静脉滴注30 min+8 mg/h 持续输注71.5 h），可适当延长大剂量质子泵抑制剂的疗程，之后标准剂量40 mg、静脉滴注、每天2次，持续3～5 d［15］。故临床药师建议继续予低分子肝素重启抗凝治疗，同时予大剂量质子泵抑制剂艾司奥美拉唑（40 mg、静脉滴注、每天4 次），3 d后根据患者情况调整质子泵抑制剂剂量，医师采纳。

2.3 患者抗凝用药教育与随访

利伐沙班是一种新型口服抗凝药物，治疗窗宽、剂量固定、服用方便、受食物和药物影响小，但不同剂量服用方式不同［16］。如果发生漏服，应立即服用利伐沙班，不应为弥补漏服而在1 d 内加倍服用。虽不需频繁监测凝血功能，但出院后应定期复诊，检查红细胞、血小板、肝肾功能等以评估抗凝效果。需要注意是否有牙龈、眼结膜、皮肤、鼻腔、血尿、黑便等出血情况，出现上述现象请及时就医。服药期间不可自行调整剂量或停药，否则易增加血栓风险和出血风险。患者出院后继续随访3 个月，期间未复发消化道出血，且无其他出血等不良反应，抗凝治疗3个月后复查CTPA示无血栓。

2.4 小结

本病例为APE 伴消化道出血的高龄患者，具有多种引起出血事件发生的高危因素，需要医师和临床药师重点监护。临床药师积极协助医师处理了抗凝药物引起的不良反应，参与临床药物治疗，对治疗方案提出专业建议，提供用药宣教等药学服务，并进行了重点药学监护，提高患者的临床疗效及保障用药安全，进一步提高了临床药学实践水平。