黄 磊，张琳琳，胡 晔，尹存林，宋 璐，魏 筱

（江苏省盐城市第一人民医院，江苏 盐城 224000）

肺癌是起源于气道或肺实质的恶性肿瘤，是全球癌症患者死亡的首要原因［1］。目前，肺癌仍是中国最常见的癌症类型和导致癌症死亡的主要原因［2-3］，约80%的肺癌为非小细胞肺癌（NSCLC），其余大部分为小细胞肺癌（SCLC）。对于Ⅰ期和Ⅱ期NSCLC 患者，应尽可能采用完全手术切除治疗，术后辅助化学治疗（简称化疗）以改善患者的生存。对于无法手术切除或拒绝手术治疗的患者，常采用化疗、放射治疗（简称放疗）、免疫治疗、靶向治疗等。甲磺酸阿帕替尼是一种口服小分子血管生成抑制剂，选择性抑制血管内皮生长因子受体2（VEGFR2），从而抑制血管内皮生长因子（VEGF）刺激的内皮细胞迁移和增殖，减少癌细胞的生长和转移［4-5］。多项研究表明，阿帕替尼可抑制肺癌患者的癌细胞活性，延长无进展生存期和总生存期［6-7］，但药品不良反应（ADR）发生情况及危险因素未见报道。本研究中回顾性分析接受甲磺酸阿帕替尼治疗的肺癌患者的临床资料，总结用药期间发生ADR 患者的临床特征，以期为临床使用甲磺酸阿帕替尼治疗肺癌提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：确诊为肺癌，接受阿帕替尼治疗，不限定首次治疗；愿意接受调查。

排除标准：肺癌但未使用阿帕替尼；病例资料不完整；未获得随访资料。

病例收集：选取医院2018 年1 月至2021 年6 月收治的经阿帕替尼治疗的肺癌患者。

1.2 方法

基于医院信息管理系统（HIS）收集符合纳入标准患者的基本信息、疾病诊断、用药情况、ADR 及处置等信息。记录患者服用阿帕替尼后发生的相关ADR，并依据《药品不良反应报告和监测工作手册》评估阿帕替尼与ADR 的关联性，分别为肯定、很可能、可能、可能无关、待评价、无法评价。其中，判定为肯定、很可能、可能的与阿帕替尼具有相关性［8］。依据美国卫生和公共服务部发布的《常见不良反应术语评定标准5.0（CTCAE V5.0）》对发生的ADR进行严重程度级别划分［9］。

1.3 统计学处理

采用SPSS modeler 18.0 统计学软件进行数据挖掘，并将结果输出为网络图。采用SPSS 22.0 统计学软件分析，计量资料以X±s表示，行t检验；计数资料以率（%）表示，行χ2检验。采用Logistic 进行独立因素分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本特征

共纳入符合要求的患者242 例。其中，男女比例为3.1∶1；<65岁114例（47.11%）。详见表1。

表1 患者一般资料（n=242）Tab.1 General data of patients（n=242）

2.2 ADR 发生情况

242 例患者中，154 例（63.64%）患者发生1 种以上ADR，共发生328 例次ADR。其中，1 级ADR 258 例次（78.66%），2 级ADR 42 例次（12.80%），3 级ADR 25 例次（7.62%），4 级ADR 3 例次（0.91%）。其中，发生率较高的ADR 为骨髓抑制35 例（14.46%），高血压33 例（13.64%），低蛋白血症27例（11.16%）。详见表2。

表2 242例肺癌患者服用阿帕替尼的ADR发生情况［例（%）］Tab.2 Incidence of ADRs in 242 lung cancer patients treated with apatinib［case（%）］

2.3 阿帕替尼ADR 关联规则网络

“年龄分布= 61～70 岁，严重程度= 一般”为强关联规则，关联数为210；“时间分段= 2～10 d，严重程度=一般”为次强关联规则，关联数为206。详见图1。

图1 阿帕替尼ADR关联性规则网络Fig.1 ADR association rules network of apatinib

2.4 阿帕替尼治疗肺癌致ADR 的危险因素

单因素分析结果显示，阿帕替尼治疗肺癌发生ADR 与是否联合化疗、是否联用抗肿瘤中成药及使用剂量具有显著相关性（P<0.05）。详见表3。

表3 阿帕替尼治疗肺癌发生ADR的单因素分析结果Tab.3 Univariate analysis results of ADRs in lung cancer patients treated with apatinib

多因素Logistic 回归分析结果显示，联合化疗患者较单用阿帕替尼的肺癌患者发生ADR 的风险增加［OR= 4.289，95%CI（2.038，9.028），P= 0.000］；使用剂量≥500 mg 较使用剂量< 500 mg 的肺癌患者发生ADR 的风险增加［OR= 2.468，95%CI（1.320，4.613），P=0.005］。详见表4。

表4 阿帕替尼治疗肺癌发生ADR的多因素Logistic回归分析结果Tab.4 Logistic regression analysis of ADR in lung cancer patients treated with apatinib

3 讨论

根据世界卫生组织（WHO）统计，肺癌患者死亡率是肝癌和消化道癌的2 倍以上［10］。阿帕替尼为我国自主研发的一种新型小分子药物，高选择性、靶向作用于VEGFR2［11］，VEGF2可通过转导VEGF 的促血管生成信号。实体肿瘤的生长需要形成新的血管来提供其生长所需氧气及营养。阿帕替尼可通过结合细胞内三磷酸腺苷位点，阻断VEGFR2 的自磷酸化，阻止肿瘤新生血管内皮细胞的增殖与迁移［12］。多项研究表明，阿帕替尼单药或联合治疗在各病理分型、各分期的肺癌患者中表现出不同程度的受益［13］。

本研究中242 例经甲磺酸阿帕替尼治疗的肺癌患者共发生ADR 328 例次，主要表现：1）骨髓抑制发生率最高14.46%。其中，Ⅰ度骨髓抑制18 例（7.44%）、Ⅱ度骨髓抑制11 例（4.55%）、Ⅲ度骨髓抑制6 例（2.48%）。既往临床研究中，骨髓抑制的发生率为33.3%［14］。故临床使用中要及时监测血常规，并根据骨髓抑制严重程度对症处理。2）高血压发生率居第2 位（13.64%）。与Ⅲ期临床试验结果相比，本研究中高血压发生率明显下降。主要有2 个原因，其一，本研究中老年患者较多，存在既往高血压史人数较多，正常服用抗高血压药物致相关ADR 不明显，同时考虑高血压轻微升高或一过性升高与原患疾病具有相关性，故临床未进行相关记录。临床使用该药过程中，临床药师应做好相关药物可能发生的常见及严重ADR 临床宣教，提高医师及护士对ADR 的关注度，及时发现并处理，安全、合理使用药物。其二，150 例患者使用小剂量250 mg/ d，而ADR 发生情况与剂量直接相关，高血压发生率有所降低。3）低蛋白血症发生率居第3 位（11.16%）。阿帕替尼引起低蛋白血症的作用机制可能为其在抗VEGF 治疗过程中会致肾小球内皮细胞和足细胞破坏，引起蛋白丢失，从而使血蛋白含量降低［15］。

“年龄分布=61～70岁，严重程度=一般”为强关联规则，提示61～70岁患者在使用阿帕替尼过程中发生的ADR绝大多数为一般ADR，这与本研究中患者年龄分布在61～70岁之间具有相关性，同时提示阿帕替尼在绝大多数患者使用过程中发生的ADR严重程度较轻，与既往研究相符。既往Ⅲ期临床试验研究显示，阿帕替尼与同类酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）药物如索拉菲尼和舒尼替尼具有相似的毒副作用，甚至优于其他TKIs［16-18］，ADR与其抗血管特性具有相关性，是可预测、可控制的。“时间分段=2～10 d，严重程度=一般”为次强关联规则，提示阿帕替尼致ADR多发生在2～10 d内，这与抗肿瘤药物引起骨髓抑制发生时间（用药后1～2周内）相符。既往研究报道显示，阿帕替尼引起的血压升高发生于用药后2周［19］。故临床使用时，应重点关注患者用药后1～2周内是否发生ADR，并加强相关用药监护及随访。

单因素分析结果显示，阿帕替尼治疗肺癌患者发生ADR 与联合其他抗肿瘤药物化疗、联用抗肿瘤中成药及使用剂量≥500 mg/d具有显著相关性（P<0.05）。多因素Logistic 回归分析结果显示，联合化疗患者相较单用阿帕替尼的肺癌患者发生ADR的风险增加3.29倍。本研究中，206 例（85.12%）处于Ⅳ期。晚期肺癌患者常需与其他作用机制的抗肿瘤药物联合化疗，但联用过程中常会使毒副作用或原有毒副反应加剧。使用阿帕替尼剂量≥500 mg 较使用剂量<500 mg 的肺癌患者发生ADR 的风险增加1.47倍。田春艳等［20］在胃癌患者的治疗中发现，从250 mg/ d 的低剂量逐渐递增至高剂量，可有效降低ADR 发生率，提高患者的耐受性。ZHANG等［21］报道，250 mg/d剂量组的总体ADR发生率和3 级以上ADR 发生率明显低于500 mg/d 剂量组，疗效无显著差异，提示对于终末期癌症患者使用低剂量阿帕替尼可获得高剂量相同疗效。推荐晚期癌症患者的剂量从250 mg/d 缓慢增至高剂量。使用高剂量患者发生ADR 时应减少剂量，维持治疗；若减量后再次出现不可耐受的ADR，应及时停用，更换其他治疗方案。

综上所述，阿帕替尼治疗肺癌多发生1 级或2 级ADR，发生时间在2～10 d 内，用药后1～2 周内应加强用药监护。联合化疗和使用剂量≥500 mg 是发生ADR的独立危险因素。对于具有相关高危因素的患者，临床药师应全程参与阿帕替尼用药过程，给予个体化药学服务，及时、有效发现ADR，促进抗肿瘤药物ADR 的药学监护向科学化、系统化和高效化发展。