翟博

（上海交通大学医学院附属仁济医院 肿瘤介入科，上海 200127）

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是最常见的恶性肿瘤之一，在全球癌症相关的病死率中排名第三位。据统计，2020年中国新发HCC病例39万，死亡32 万，约占全球总数的50%[1]。大量前瞻性和回顾性研究证实，早期小肝癌局部消融治疗的5年生存率接近60%，与外科切除无统计学差异[2-4]，因此局部消融术被公认为继外科切除（含肝移植）之后又一种具有HCC局部治愈潜力的治疗技术。虽然各个指南均将局部消融术排除在中晚期HCC可选范围之外，但从有效性和微创性看，局部消融术完全有潜力成为外科切除的最佳替补或辅助手段，为中晚期HCC患者提供新的局部治愈机会。30年来，局部消融技术飞速发展、日臻完善，仍将其局限在不可切除的早期小肝癌范围内，显然已经不合时宜[5-7]。实际工作中，基于大量探索性和临床研究数据，肿瘤大小、数目和部位等限制性指标已经不再是长期困扰和限制局部消融的固有羁绊。本文将基于肝癌局部消融治疗的现状和进展，重点阐述建立和完善局部消融治疗体系面临的前景与挑战，以期澄清各种误区、还其本来价值，使更多的HCC患者能够获益于局部消融术。

1 肝癌局部消融术的真实现状

1.1 完善而成熟的治疗模式和全程管理使得大肝癌成功消融成为可能

21世纪以来，随着消融设备的更新换代，尤其凝固范围更大的微波和冷冻消融的普及应用，3～5 cm肝癌病灶也已获得近似外科切除的远期疗效[8-10]。由此，近年的中国肝癌诊疗指南已将局部消融治疗单发肿瘤的最大径扩大到5 cm。

对于＞5 cm的大肝癌，早期研究证实射频消融的完全坏死率只有52%～71%，显著低于小肝癌的95%，但局部复发率（4.2%～26.0%）和较严重的并发症发生率（1.6%～5.8%）则显著高于小肝癌[11-13]。为了在大肝癌局部消融治疗的安全性和彻底性上获得突破，除了优化和升级消融设备，介入医师也在大肝癌消融布针技术、手术模式、围手术期处理等全程临床管理方面做了大量研究和探索，初步形成了大肝癌局部消融的可行性方案[14]，包括：（1）采取影像引导下的双电极、多位点、多针道、多平面、多角度消融一次性或分两次彻底灭活7 cm左右大肝癌[15]；（2）通过经动脉化疗栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）或序贯肝动脉灌注化疗（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC），实现大肝癌甚至巨大肝癌的“降期”或“转化”，再通过精准消融达到肿瘤的彻底灭活。

从前期数据来看，大肝癌的完全消融率及生存预后已经获得了显著提升。Ma等[11]报道，58例HCC患者的58个直径在5～10 cm的病灶，经微波消融后初始完全消融率达到81.8%，部分残留者接受二次消融后总体完全消融率达到85.4%。Zhang等[15]通过CT引导下微波消融治疗43 例HCC肿瘤平均最大径8.8 cm，术后1个月肿瘤完全坏死占37.2%，接近完全坏死占44.2%，部分坏死占18.6%；患者1年和2年的总体生存率分别为64.0%和46.8%，无复发生存率分别为19.9%和4.4%。Takaki等[16]通过射频消融联合TACE治疗20例大肝癌，患者1、3、5年生存率分别达到100%、62%和28%，基本接近外科切除的远期生存率。尽管如此，未来仍需深入探讨，进一步提高大肝癌局部消融的彻底性和安全性。

1.2 “高危部位”不再是肝癌消融不可逾越的屏障

“高危部位”HCC主要分两类。（1）肝脏表面HCC：由于毗邻或直接与膈肌、空腔脏器（胃肠道和胆囊）以及腹壁浸润或粘连，单纯经皮热消融容易损伤周围重要器官，造成胆管支气管瘘、胆管胸膜瘘、肺部感染、空腔脏器穿孔等严重并发症。（2）临近或压迫下腔静脉的HCC：包括尾状叶、肝门部以及肝静脉与下腔静脉汇合部的HCC。由于上述区域血管和胆管系统纵横交错，穿刺和消融过程中均易造成血管或胆管系统损伤，导致腹腔出血和各种胆道并发症，如阻塞性黄疸。如果控制不力，上述严重并发症甚至可能导致患者死亡。由此，长期以来上述部位的HCC一直被视为经皮穿刺消融的“禁区”之一。如今随着操作者技术的不断提高、多种消融辅助技术和其他疗法的强力辅助，“高危部位”已不再是HCC消融治疗的“红线”和“雷区”。

1.2.1 影像引导下经皮消融辅助技术：膈顶部、毗邻或直接与空腔脏器（胃肠道、胆囊）粘连的肝肿瘤直接经皮消融极易损伤周围脏器。采取人工胸水后，肿瘤和膈肌同步下压而远离肺脏，同时超声下肿瘤整体形态清晰可辨，穿刺及消融的安全性、精准性和彻底性将由此得到保障。Rhim等[17]报道，采用人工胸水后94.3%的膈顶部肿瘤可以获得完整显示。Kitchin等[18]则提示，采用人工胸水后膈顶部肿瘤完全消融率明显高于对照组。另有多项研究表明，人工胸水技术辅助后，膈顶部肿瘤并发症发生率、患者生存预后与安全部位肿瘤相比无统计学差异[19-21]。对于部分膈顶部以及毗邻胃肠道或胆囊等空腔脏器的HCC，人工腹水可在肿瘤与膈肌、胃肠道之间建立液体屏障；如果肿瘤与胆囊、胃肠道发生粘连，则可尝试在二者间注水形成隔离带，从而最大限度保证经皮消融的安全性和彻底性[22-24]。

尽管如此，上述辅助技术也存在一定局限性：（1）经常需要患者反复改变体位予以配合；（2）对于操作者的技术和经验要求较高；（3）反复定位穿刺存在潜在的肿瘤细胞经注入液体发生腹腔种植的风险；（4）如果前期手术后组织间粘连紧密，液体隔离经常无法成功。

1.2.2 腹腔镜辅助下“高危部位”HCC消融治疗：包括腹腔镜辅助直视下消融以及腹腔镜专有超声引导下消融两种方式，高度体现了外科性微创与介入性微创的经典联合，为肝脏表面HCC提供了另一种安全、确切的消融模式。相比经皮消融，腹腔镜辅助模式有如下优点：（1）建立气腹和纱布垫隔离，膈顶部和空腔脏器旁肿瘤可以安全、快捷、彻底地消融；（2）如发生针道出血可术中即刻确切止血；（3）可以发现肝脏表面术前影像未能辨析的小肿瘤，减少肿瘤遗漏；（4）如肿瘤已与周围脏器浸润，可同时实施受累脏器切除等处理。

Di等[25]研究发现，开腹肝切除组和射频消融组患者5年总生存率和无瘤生存率分别为70%vs60%（P=0.666）和36%vs21%（P＜0.001），但开腹肝切除组患者住院时间明显更长，并发症发生率更高；腹腔镜肝切除术（LLR）组和射频消融组的5年生存率和无瘤生存率分别为79%vs56%（P=0.22）和54%vs19%（P＜0.001），两组术后并发症发生率无统计学差异。Conticchio等[26]开展的一项多中心回顾性研究显示，肝切除组和射频消融组的1、3年总体生存率分别为96.5%、87.9%和94.6%、68.1%（P=0.01）；两种方式的患者1、3年无复发生存率则分别为92.5%、67.4%和68.5%、36.9%（P=0.001）；肝切除组和射频消融组的中位手术时间（205 minvs25 min，P=0.01）以及住院时间（5 dvs3 d，P=0.03）存在统计学差异。Kwak等[27]研究发现，经皮射频消融组20%的患者会发生肿瘤残留，腹腔镜下射频消融组则全部完全消融；经皮射频消融组患者1、3和5年累积局部复发率分别为3.7%、23.4%和23.4%，腹腔镜下射频消融组则为0（P=0.015）；经皮射频消融组患者1、3 和5 年的总体生存率分别为96.6%、85.7%和71.6%，腹腔镜下射频消融组则分别为100.0%、95.7%和75.7%，两组差异无统计学意义（P=0.049）。

尽管如此，腹腔镜辅助下HCC消融也存在一定的局限性：（1）该法只适合既往无上腹部外科切除史的患者；（2）腹腔镜本身也可能带来一定风险，如食道损伤、膈疝等[28-29]；（3）存在一定比例的肿瘤残留率。

1.2.3 开腹途径下“高危部位”HCC消融治疗：对于不适合经皮和腹腔镜途径消融、由于严重肝硬化又无法实施肝肿瘤二次切除的少数HCC患者，可以尝试沿原切口的开腹途径下进行消融[30-32]。然而，由于创伤更大，尤其随着粒子植入、放疗等技术与局部消融的联合应用，开腹途径下消融的模式已极少采用。

1.3 消融术与其他治疗技术的联合应用，为实现其真实价值奠定重要基础

局部消融与系统药物、外科切除、TACE/HAIC、粒子植入等疗法的综合应用，成为最大限度发挥其真实价值的重要途径。

1.3.1 TACE/HAIC序贯局部消融术：在现有指南中，TACE/HAIC是不可切除HCC的第二选择，贯穿Ⅱa～Ⅲb期，且损伤相对轻微、可以反复多次实施；但其缺点是肿瘤完全坏死率较低。采用TACE联合消融模式治疗不可切除的大HCC或多发性HCC，其疗效明显高于单纯TACE或单纯射频消融[33-35]，患者远期生存率接近于外科切除[36]。近年来，TACE/HAIC与小分子靶向药物以及免疫检查点抑制剂的联合应用，进一步提高了大肝癌或多发性肝癌的坏死率，使更多患者有望通过“外科转化”或“消融转化”获得令人满意的局部治愈性结果[37-39]，成为中晚期HCC患者主流的治疗模式之一。

1.3.2 外科切除+消融术：腹腔镜不仅可以辅佐高危部位HCC安全彻底地消融，腹腔镜肝切除或传统开腹肝切除联合局部消融也有着大量的适应人群。（1）对于大肝癌伴发子灶者，适合单纯切除的人群比例极低。采取外科切除大肝癌、术中同步消融小肝癌的联合模式可显著扩大治愈人群。对于多发性HCC，采取外科切除浅表肿瘤、消融灭活深部肿瘤也是有价值的方式之一。Qiu等[40]报道，40例HCC共117个肿瘤实施超声引导下射频消融联合外科切除后，肿瘤完全消融率为93.3%；患者1、2、3、4和5年的总体复发率分别为52.5%、59.5%、72.3%、75.0%和80.0%，总体生存率分别为67.5%、50.0%、32.5%、22.5%和12.5%，无复发生存率则分别为52.5%、35.0%、22.5%、15.0%和10.0%。其他学者也报道了相似的研究结果[41-43]。（2）局部消融不仅是肝移植患者供肝等待期活性肿瘤的最佳毁损方式，也是肝移植后肝内肿瘤复发最常用的局部治疗手段[44-45]。

1.3.3 消融术+粒子植入/放疗：研究表明，一次性均匀植入瘤体内的125I粒子通过持续释放短距离γ和β射线，可以安全、有效地灭活高危部位HCC以及门静脉癌栓[46-48]。近年来开发的粒子支架技术不仅能够灭活癌栓，同时也有潜力打通门静脉血流，进而改善肝脏供血，缓解肝硬化。尽管目前还缺乏单纯粒子植入治疗肝癌的有效数据，但是不少学者已经在尝试粒子植入（或粒子支架）联合TACE/HAIC以及局部消融治疗高危部位大肝癌以及伴有门静脉或下腔静脉癌栓的复杂肝癌[49]，期待后期临床数据的不断披露。

1.3.4 局部消融术+经皮乙醇注射疗法：无水乙醇注射曾经是HCC可选的化学消融方式，但是对于较大肿瘤，单纯经皮乙醇注射疗法疗效则明显弱于射频消融。有研究报道了消融联合无水乙醇注射治疗高危部位小肿瘤或多发性肿瘤，其并发症发生率及患者生存期均令人满意[50]。

1.3.5 局部消融术+药物治疗：现有研究表明，局部消融治疗可能通过多种机制明显增强人体的免疫应答[51]，因此局部消融联合小分子靶向药物以及免疫检查点抑制剂治疗进一步提高HCC患者的生存预后有着坚实的理论支持。药物的抗复发抗转移+局部治疗的去负荷相得益彰。目前有多项临床试验聚焦二者联合的安全性和有效性，结果值得期待。

1.3.6 局部消融在肝外转移中的重要价值：对于肝外转移的Ⅲb期HCC，无论肺脏、肾上腺、骨骼还是淋巴结转移，消融均有潜力获得良好治疗效果。通过消融治疗灭活肝外转移灶，让不可切除的HCC变得可切除，解除了适应证上的“枷锁”。另外，局部消融与TACE、粒子植入、外科切除、放射治疗以及药物治疗的综合应用使得Ⅲb期HCC患者也有机会获得无疾病状态（no evidence of disease，NED）的治疗结局，显著提升晚期HCC患者的生存预后和生活质量，期待后期临床数据加以佐证。

2 HCC消融治疗面临的主要困境及挑战

2.1 注重疗效之外还应重视局部消融的其他重要价值

对于HCC，选择局部消融还是外科切除，目前还存在诸多争议，主要焦点在于哪种技术更为彻底、更为有效。从现有大量临床研究数据看，至少对于小肝癌患者，两种治疗方式的总体生存率没有统计学差异。但是，如果综合评估治疗的有效性、安全性、可持续性、适应证群体比例以及患者的生活质量等因素，局部消融优势将更为显著。令人遗憾的是，这些优势却往往被业界所忽视。

相比外科切除，局部消融具备多种独特价值，主要体现在以下几方面。（1）治疗的高效性：局部消融可以实现最少的人力、最短的治疗持续时间、最快捷的康复以及最短的住院时间。事实上，部分患者完全可以采取“日间消融”模式。（2）治疗的安全性：局部消融少见严重并发症和次生损害，患者死亡率极低且罕见远期后遗症。（3）高度的可重复性：由于局部消融创伤轻微、周围肝组织损伤少，因而可多次重复应用。局部消融不仅最大限度地保留了正常肝组织，为患者长期生存奠定了重要的物质基础，同时也最大限度地满足了患者的生活质量需求[52]。（4）局部消融治疗的性价比更高[53]。

2.2 从探索消融术适应证扩延到临床指南推荐还需要较长时间和心理适应

传统学科对于消融技术的粗浅认识在一定程度上阻碍了局部消融的普及应用。不少同道一直视局部消融为“雕虫小技”。对于安全部位的小肝癌，在影像引导下确实可以轻松完成治疗过程，远比外科切除简捷；但是对于大肿瘤、高危部位肿瘤等复杂疾病，如欲安全、彻底灭活肿瘤则需具备丰富的经验积累、过硬的操作技术、完善的辅助手段以及成熟的全程管理能力。既然创伤较重的外科切除尚能扩延至肝癌ⅢA期，损伤更轻、效果确切、对于患者一般身体状况和重要脏器功能要求相对更低的局部消融术却被阻挡在肝癌Ⅱ期之内，确实值得商榷。

2.3 消融体系建设还存在不少短板

与具有上百年历史的外科治疗以及放化疗相比，局部消融还稍显稚嫩，主要表现在以下几方面。（1）绝大多数医疗机构中消融设备和消融辅助手段还比较单一，无法应对各种复杂肝肿瘤的消融需求；（2）消融治疗的执业者来源相对复杂，穿刺和消融技术参差不齐，治疗效果差距显著；另外，大多数操作者对于消融治疗的全程管理还比较薄弱，需要长期而扎实的类似外科的严格规范化培训及能力提升；（3）消融治疗重操作、轻研究，尤其缺乏高质量的前瞻性随机对照性临床试验数据；（4）局部消融的基础和转化研究也亟待加强。有鉴于此，在肝癌消融治疗体系的建设和完善过程中，必须着力解决如下课题：（1）组织开展多中心前瞻性临床试验，探索新的联合治疗策略，为消融治疗适应证的不断拓展奠定坚实的数据支持；（2）完善人才队伍建设，借鉴外科培训模式，着力开展局部消融等相关技术的规范化培训，不断提高执业者“基本知识、基本理论和基本技术”的水平和能力；（3）在医师和患者群体中扩大宣传力度，一方面鼓励并吸引外科、影像科、内科等相关专业医师加入到肿瘤消融治疗的大军中，另一方面让更多的患者了解、接受消融治疗，并最终获益；（4）大力开展消融治疗与肿瘤生物学特征、临床技术综合应用模式等领域的基础与临床研究，为肿瘤局部消融的体系化建设提供充分的理论支持。

3 小结

尽管肿瘤治疗技术越来越丰富，但是没有任何一种技术可以包打天下，患者的长期生存是各种技术合理分工与协作的结果。作为肝癌三大治愈性治疗技术之一，局部消融应该、也必须按照“体系化”进行构建和完善，不断提升消融治疗的规范化和全程管理水平，力求形成以“外科切除”和“局部消融”为核心的两大综合治疗体系并相互融合。唯有如此，才能使更多的HCC患者不仅能够生存得更久，而且活得更有质量、更有尊严。