鲁彩霞,马琳琳,孟小钰,苑程鲲

(黑龙江中医药大学附属第一医院产科·黑龙江 哈尔滨 150040)

胎儿宫内生长受限(intrauterine growth restriction,IUGR)是指胎儿体质量低于胎龄第10百分位,未达到宫内生长发育潜能,可导致更高的围产期发病率和死亡率以及远期健康缺陷风险。IUGR是围产期新生儿死亡的第二大原因,也可导致早产、神经和呼吸系统疾病以及出生后低体温、低血糖、肺出血和出血性脑病等问题[1],也可能是成年期肥胖、2型糖尿病和心血管疾病发展的重要因素[2]。IUGR的发病机制是多途径的,目前研究认为主要与血管生成受损、炎症和氧化应激有关[3]。姜黄素是存在于中药姜黄根茎中的主要多酚类物质,具有广泛的抗炎、抗氧化、抗细胞凋亡及免疫调节等作用。目前为止,关于姜黄素对产前问题影响的研究尚不多见。本文基于胎儿宫内生长受限的发病机制,从姜黄素对血管生成的作用、抗炎、抗氧化及安全性方面,探讨姜黄素对胎儿宫内生长受限的可能作用机制。

1 IUGR发病机制

1.1 血管生成与IUGR 血管生成在胎儿生长中发挥重要作用,有研究将IUGR作为胎盘血管疾病[4]。很多因素参与这一过程,其中最重要的是血管内皮因子(VEGF)。孕妇血液VEGF水平随妊娠的继续逐渐上升,妊娠30周后呈下降趋势直至分娩前[5]。IUGR患者的绒毛血管内皮细胞、血管平滑肌细胞、绒毛膜绒毛基质细胞、合体滋养层细胞和细胞滋养层细胞中VEGF、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)和内皮型一氧化氮合酶(eNOS)的表达水平明显高于正常妊娠组[4]。说明 VEGF在IUGR病理过程中具有双重作用。

1.2 炎症与IUGR 炎症是IURG发病的另一重要途径。IUGR模型小鼠白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平显著高于正常出生小数体重[6]。有研究认为IUGR除胎盘炎症外,也存在全身炎症反应。与健康对照组相比,IUGR新生儿脐血中干扰素-γ(INF-γ)水平升高;滋养细胞抗原激活IUGR的母体淋巴细胞,使促炎细胞因子INF-γ、TNF-α和IL-8水平升高[7],而IL-10等抗炎细胞因子水平下降[8]。其他研究也证实IUGR中促炎细胞因子可诱导胎儿-胎盘循环血管收缩,导致胎盘功能障碍,进而引起IUGR[8-10]。

1.3 氧化应激与IUGR 妊娠被认为是一种氧化应激状态,活性氧ROS增加或抗氧化物损伤引起的氧化应激与IUGR有关[11]。氧化应激及氧化应激损伤诱导活化B细胞(NF-κB)通路,导致促炎细胞因子的释放[12],妊娠后胎盘线粒体活性增加,与健康妊娠对照组相比,IUGR孕妇在妊娠晚期表现出更严重的氧化应激[13]。He等[6]发现IUGR组中IL-1β、IL-6和TNF-α等促炎因子水平显著升高。同时8-羟基-2-脱氧鸟苷(8-OHDG或8-oxo-dG)、蛋白质羰基(PC)和丙二醛(MDA)水平也升高。IUGR组中谷丙转氨酶(ALT)和转氨酶(AST)活性升高,肝脏超氧化物歧化酶活性降低。此外,尿标本中8-oxo-dG水平水平高于正常孕妇组[11]。一氧化氮(NO)作为一种内皮细胞代谢产物,通过血管舒张、抑制血小板活化和聚集、降低促炎基因表达、抑制血管平滑肌细胞增殖等作用,在血管内皮细胞生理功能中发挥重要作用。子宫胎盘内皮细胞产生的NO通过控制血管舒张为胎儿提供血供[14],子痫前期和IUGR患者中内皮NO合成抑制剂水平明显高于正常对照组[15]。血小板功能的改变已被认为是IUGR发病的另一个原因。血小板功能增强或受损可导致血小板聚集形成血栓,一些研究认为血栓形成也是IUGR的原因之一[16]。

2 姜黄素的作用机制

姜黄素是存在于中药姜黄根茎中的主要多酚类物质, 姜黄具有多种有益作用,自古以来就被用于食品和医药用途,人群中应用没有显示任何毒性作用[17]。姜黄素具有广泛的抗炎、抗氧化、抗细胞凋亡及免疫调节等作用[18-21]。

2.1 对血管生成的影响 姜黄素被认为是一种血管生成抑制剂,该结论基于外源性因素诱导的病理性血管生成状态[22]。关于生理状态下血管生成仅见部分研究,姜黄素在生理状态下发挥促血管生成作用。Basak等[19]最近的一项关于姜黄素对HTR8/SVneo滋养细胞系和hmec-1内皮细胞系血管生成作用的研究显示,姜黄素处理的HTR8/SV-neo培养基处理HMEC-1细胞的血管形成明显高于单独培养的HMEC-1细胞,与未处理的细胞相比,姜黄素对HTR8 /SV-neo创伤模型细胞的修复率显著提高。此外,姜黄素处理的HTR8/SV-neo细胞中VEGFA和VEGFR2蛋白表达明显增加,姜黄素能够提高IUGR模型Nrf-2表达,Nrf-2不仅与氧化应激有关,还可作为调节血管生成转录因子[23]。缺血损伤模型小鼠喂食姜黄素后损伤修复、血液再灌注、患区新生血管密度明显增强,内皮祖细胞的管形成、迁移和增殖能力明显高于对照组[24]。在血管生成方面,姜黄素是一把双刃剑。姜黄素在创面愈合过程中的促血管生成作用是通过直接增加TGF-β和Ang-1水平以及激活NF-κB,诱导VEGF和MMP-9的表达[22]。另一方面,姜黄素的抗血管生成作用可能是通过抑制FGF、MMP-2、COX-2以及VEGF和MMP-9(通过抑制NF-κb)发挥作用[22]。

2.2 抗炎作用 大量研究已经证实姜黄素在炎症依赖性慢性疾病中具有抗炎作用[25]。应用子痫前期妇女的血浆培养非妊娠健康妇女的单核细胞(实验组),将正常妊娠女性血清培养的单核细胞作为对照组,实验结果显示用子痫前期来源血浆处理后,单核细胞中的促炎细胞因子水平显著增加;而用不同剂量的姜黄素干预后,实验组的单核细胞促炎细胞因子明显下降,同时抑制促炎细胞因子转录的关键因子NF-κB表达[26]。在一项RCT临床试验中,姜黄素能够降低MPO水平[27],与安慰剂组相比,姜黄素可显著降低血清促炎细胞因子TNF-α、IL-6、转化生长因子β(TGF-β)和单核细胞趋化蛋白1 (MCP-1)的水平[28]。姜黄素通过抑制IL-2、 IL-5、IL-8、IL-12、IL-18和单核细胞炎症蛋白-1α(MIP-1α)水平发挥抗炎作用,抑制炎症因子脂氧合酶(LOX)、磷脂酶A2 (PLA2)和环氧合酶-2 (COX-2)活性[29]。姜黄素还可以诱导NOS活性,提高NO水平[29-30]。应用足月剖宫产获取的人胎盘、内脏脂肪组织和皮下脂肪组织经肿瘤坏死因子刺激后获得体外炎症模型,姜黄素能显著降低炎症模型组织的促炎细胞因子(IL-1α、IL-1β、IL-6)和趋化因子(CCL2-4、CXCL1、CXCL5、CXCL8)的表达。姜黄素可上调抗炎细胞因子IL-4和IL-13 mRNA的表达;说明姜黄素具有抗炎作用[31]。

2.3 抗氧化应激 体外和体内研究已经证实姜黄素通过不同的途径在不同病理状态下发挥抗氧化作用[32]。

He等[33]研究显示,IUGR动物模型的促炎细胞因子浓度显著降低,血清转氨酶AST、ALT水平显著下降,肝组织8OHDG、PC、MDA水平显著下降;补充姜黄素可以显著降低脂质过氧化代谢物MDA和H2O2的水平。此外,出生后的评估显示,姜黄素治疗的IUGR动物模型的采食量和体质量增加,激活血清和肝脏抗氧化酶,以及上调核因子红系蛋白因子-2 (Nrf2)和血红素氧合酶-1[33]。有研究证实姜黄素通过激Nrf2、过氧化氢酶(CTA)和血红素氧合酶-1 (HO-1)表达,降低MDA水平,发挥抗氧化和清除ROS作用[34]。一项体内研究表明,姜黄素能够降低8-氧化物的积累,抑制氧化生成基因(如COX-2)、丙二醛和血浆硝酸盐的表达[35]。

2.4 安全性 姜黄素作为一种具有抗炎和抗氧化作用的强效天然化合物在人群中应用安全性良好。迄今为止,尚没有对妊娠期姜黄素的安全和/或毒性剂量或其对胎儿的可能影响进行临床评估。然而,动物实验研究显示,服用姜黄素对妊娠结局没有显著的致死或不良影响。口服0.5%姜黄(相当于0.015%姜黄素)12周大鼠和小鼠胚胎的着床率、活产数、死产数、染色体异常和胚胎体质量无明显变化,并未发现对生殖系统生殖毒性以及对子代的毒性[17]。不同剂量的姜黄素[100、150、200 mg/(kg·d)]干预妊娠大鼠,子代未出现生长发育不良、尾巴卷曲、手腕下垂和无脑畸形、腭裂和骨骼发育等异常;同时增加活产、胚胎体质量及头臀径长度,可能是通过降低CYP2C9表达、降低ROS和硫代巴比妥酸TBARS水平,增加超氧化物歧化酶SOD、还原性谷胱甘肽 GSH和CAT水平实现的[36]。

3 结语

IUGR发病机制主要与血管生成受损、炎症和氧化应激有关。实验研究已经证实姜黄素具有抑制炎症和抗氧化应激作用,然而,关于姜黄素对血管生成作用的数据尚不十分确切。基于姜黄素在抗炎、抗氧化方面的作用以及动物模型和体外实验研究中获得的有效数据,还不足以得出姜黄素治疗IUGR的临床结论。但未来关于姜黄素体内补充、妊娠人群应用姜黄素的安全性的临床研究可能更好认识姜黄素对IUGR影响,为IUGR的治疗提供一种潜在的方法。