江文利, 张 琳, 李君瑶, 许溟宇, 张 捷, 董春玲

（吉林大学第二医院呼吸与危重症医学科，吉林 长春 130041）

肺癌的病理类型以肺腺癌最为常见。对于存在表皮生长因子受体 （epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突变阳性的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者，EGFR- 酪氨酸激酶抑制剂 （tyrosine kinase inhibitor，TKI）靶向治疗为目前标准的一线治疗方案。随着靶向治疗时间的延长，获得性耐药事件的发生难以避免，部分患者因此出现疾病进展，患者预后受到严重影响［1］。赛沃替尼为我国自主研制的小分子选择性间质表皮转化因子（mesenchymalepidermal transforming factor，MET）抑制剂［2］，目前国内外尚未见奥希替尼联合赛沃替尼靶向治疗EGFR-TKI 耐药伴发MET 扩增的NSCLC 并发脑转移的病例报道。本院1 例中年女性EGFR 基因敏感突变阳性肺腺癌患者，采用埃克替尼靶向治疗后出现T790M 突变相关获得性耐药，改用第3 代EGFR-TKI 奥希替尼靶向治疗后再次出现获得性耐药，该患者同时存在中枢神经系统（central nervous system，CNS）受累情况，基因检测结果提示为MET 基因扩增，改用奥希替尼联合安罗替尼效果欠佳，最终选用奥希替尼联合赛沃替尼治疗，取得较好疗效，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料患者，女性，47 岁，因咳嗽、咳痰伴活动后呼吸困难3 d，加重1 d，于2021 年9 月26 日就诊于本科。患者2019 年3 月11 日于本院门诊行CT 检测结果显示：右肺下叶肺门占位（图1A 和图1B）。完善纤维支气管镜检查，获取组织标本明确诊断为肺腺癌。之后患者就诊于外院，组织标本基因检测结果为EGFR 基因第19 外显子非移码缺失突变，综合患者情况后选择口服靶向药物埃克替尼（125 mg，每日3 次）。2020 年9 月12 日再次于外院行血液基因检测显示Exon20-T790M 突变，考虑存在埃克替尼耐药，故改用第3 代靶向药物奥希替尼（80 mg，每日1 次）规律口服治疗，2 个月后于本院复查胸部CT 显示病灶面积较初次检测时减少（图1C 和1D），且出现钙化灶，患者肺部病变控制尚可。2021 年7 月于本院门诊多次复查胸部CT 显示：均较前未见明显变化，无进展生存时间（progression free survival，PFS）为8 个月。2021 年9 月10 日患者于本院门诊复查胸部CT 显示右肺下叶肺门影增大（图1E 和1F），于9 月26 日因咳嗽、咳痰伴呼吸困难就诊于本科，患者主述偶有头晕，其余无明显不适。既往无吸烟史，无肿瘤相关家族遗传病史。入院查体：胸式呼吸正常，呼吸运动对称，双肺呼吸音清，全身浅表淋巴结未见明显肿大。

图1 NSCLC 患者靶向治疗过程中胸部CT 影像Fig.1 Chest CT images of NSCLC patient during targeted therapy

1.2 辅助检查入院后完善相关检查：细胞角蛋白19 水平：3.05 μg·L－1。MRI 头部平扫：左侧额叶异常信号，考虑为转移瘤。全身骨显像：双侧膝关节放射性浓聚，不排除退变所致。纤维支气管镜检查：右肺中间干Ca，取部分肺组织行基因检测。基因检测结果回报：EGFR 基因第19 外显子非移码缺失突变，MET 基因拷贝数扩增。血常规和生化检查未见异常。

1.3 诊断和治疗结合患者症状、体征、入院后相关检查和既往病史，明确诊断为肺腺癌及脑继发恶性肿瘤。给予抗肿瘤综合治疗，结合患者症状和胸部CT 改变，考虑患者肺恶性肿瘤并存在进展，同时患者新发脑部转移，实体瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）等级为疾病进展（progressive disease，PD），考虑存在奥希替尼耐药，并与MET 基因扩增相关，与患者及其家属沟通，建议加用赛沃替尼进行治疗，但因经济原因患者未采用，改用奥希替尼联合安罗替尼靶向治疗，经对症及支持治疗，患者症状好转后出院。出院后患者规律口服靶向药物：奥希替尼（80 mg，每日1 次）和安罗替尼（12 mg，每日1 次）。

2021 年12 月26 日患者因咳嗽、咳痰伴呼吸困难1 周再次就诊于本科，入院后胸部CT 显示右肺下叶病灶和右肺门影较之前略增大，患者肺部病变较3 个月前明显进展（图1G 和1H）。MRI 头部直接增强扫描：双侧额叶转移瘤体积增大，脑内新发多发转移瘤。全身骨显像：左侧膝关节放射性浓聚。结合患者症状体征和辅助检查结果，考虑患者肺恶性肿瘤及脑继发转移瘤均进展，目前奥希替尼联合安罗替尼治疗效果欠佳，再次与患者及其家属沟通，最终改用奥希替尼联合赛沃替尼靶向治疗，同时给予对症及支持治疗，患者症状缓解后出院。出院后患者规律口服奥希替尼和赛沃替尼靶向治疗：奥希替尼（80 mg，每日1 次）和赛沃替尼（600 mg，每日1 次）。2022 年2 月8 日患者于本院门诊复查胸部CT 显示：与2021 年12 月26 日CT影像比较，右肺下叶病变明显变小；右肺下叶内侧基底段支气管腔未见变窄，背段支气管变窄；升主动脉右侧结节影缩小（图1I 和1J）。头部MRI 平扫显示较之前明显好转，患者血常规和肝肾功均未见异常，患者无明显不适，且Karnofsky 功能状态（karnofsky performance status，KPS）评分≥90 分，生活质量较高。当前EGFR-TKI 联合MET-TKI 的双通路抑制模式可明显改善治疗效果，患者肺部病变明显控制，CNS 受累情况较之前明显好转，且无不良反应事件发生。3 个月后患者再次于本院门诊复查胸部CT（图1K 和1L）：升主动脉右侧结节影面积较之前减小；头部MRI 平扫：左侧额叶存在新发病灶，患者情况明显好转，且肺部病变较3 个月之前得到进一步控制，当前奥希替尼和赛沃替尼联合靶向治疗方案可有效控制患者肺部肿瘤进展，患者获得4 个月PFS。患者治疗过程中MRI 影像见图2。

图2 NSCLC 患者靶向治疗过程中头部MRI 影像Fig.2 Head MRI images of NSCLC patient during targeted therapy

1.4 患者靶向治疗方案的变化和疗效2019 年3 月肺腺癌诊断明确EGFR-19 外显子缺失突变，给予埃克替尼治疗（125 mg，每日3 次）。2020 年9 月12 日基因检测提示存在埃克替尼获得性耐药（EGFR-20 外显子T790 突变），改用奥希替尼治疗（80 mg，每日1 次）。2021 年9 月10 日肺部病变进展并伴发脑转移，基因检测提示存在奥希替尼获得性耐药（EGFR-19 外显子突变+MET 扩增），改用奥希替尼（80 mg，每日1 次）联合安罗替尼（12 mg，每日1 次）治疗。2021 年12 月28 日患者影像学复查结果提示奥希替尼联合安罗替尼治疗效果欠佳，改为奥希替尼（80 mg，每日1 次）联合赛沃替尼（600 mg，每日1 次）治疗。2022 年2 月8 日患者影像学复查结果提示肺部病变较之前明显好转，脑部病变控制良好。2022 年5 月9 日患者影像学复查结果提示肺部病变较之前进一步好转，脑部病变得到控制。

2 讨 论

肺癌目前是全世界最常见恶性肿瘤之一，最新数据［3］表明：肺癌在全球范围的肿瘤发病率仅次于乳腺癌，排名第二位，且为癌症死亡的主要原因。肺癌并发症多，预后不良，严重影响患者生存质量，因此肺癌的相关作用机制和治疗方式一直为国内外学者关注重点。我国女性肺癌患者组织学类型以肺腺癌最为多见，且在非吸烟人群中所占百分率逐年升高，其原因可能与室内外空气污染和固体燃料的使用有关［4］。该患者为中年女性，肺腺癌诊断明确，首次基因检测结果提示存在EGFR第19 外显子非移码缺失突变，EGFR 第19 外显子突变已被确定为导致NSCLC 致病的驱动因素，其为我国女性非吸烟肺腺癌患者常见突变亚型。EGFR 是首个作为恶性肿瘤治疗靶点的生长因子受体，EGFR基因突变阳性的肿瘤患者对TKI 具有高度敏感性，且治疗效果明显优于传统铂类化疗方案［5］，为该类患者的标准一线治疗方案，但部分NSCLC 患者会在EGFR-TKI 靶向治疗期间出现疾病进展。

盐酸埃克替尼为我国自主研发的针对EFGR 突变患者的靶向治疗药物，常见不良反应包括皮疹和腹泻，其疗效与吉非替尼相似，且安全性更好，患者耐受性更强，故被广泛应用于我国EGFR 突变阳性的晚期NSCLC 患者［6-7］。埃克替尼为EGFR 突变临床靶向治疗的一线药物，可明显改善患者总生存期及PFS，疗效优于传统一线化疗方案，且EGFR 第19 外显子缺失突变患者对其更为敏感［8-9］。但在第一代EGFR-TKI 治疗10～14 个月后，大部分癌症患者将出现耐药［1，10］。T790M 已被证实是导致EGFR-TKI 获得性耐药的最常见机制［11］。MATSUO 等［12］研究证实：EGFR 第19 外显子缺失突变患者具有独特的生物学表型，更易发生T790M 突变，该类患者耐药机制与T790M 突变导致腺嘌呤核苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）亲和力增加和可逆性EGFR-AKI 与EGFR的酪氨酸激酶结构域结合能力降低有关［13］。该患者应用埃克替尼期间未出现相关不良反应事件，但患者于治疗1 年半后出现埃克替尼获得性耐药，基因检测提示存在TKI 耐药相关基因异常（Exon20-T790M 突变）。遂改用第3 代EGFR-TKI 即口服奥希替尼继续抗肿瘤靶向治疗。

JÄNNE 等［14］发现：采用第一代EGFR-TKI后出现获得性T790M 突变相关耐药的患者对于奥希替尼具有良好的反应性和安全性。奥希替尼为临床可使用的第3 代EGFR-TKI，为强效和不可逆的EGFR 抑制剂，对T790M 突变患者具有高度选择性和敏感性，单一药物治疗即可取得显著效果，于2018 年被作为存在EGFR 突变阳性晚期NSCLC 患者的一线治疗药物［14-15］。临床试验［16］显示：奥希替尼的常见不良反应为腹泻、皮疹和恶心等，不良反应较轻微，且与剂量有关联。在奥希替尼长期靶向治疗过程中，获得性耐药同样不可避免，多发生在一线治疗的1 年后［17］；其机制可能包括获得性EGFR 突变、获得性基因扩增、获得性基因融合和胞内磷脂酰肌醇激酶（phosphoinositide 3-kinase，PIK3）通路异常等。MET 扩增属于EGFR 非依赖性机制之一。MET 过度表达将激活人表皮生长因子受体3 磷酸化及PI3K-蛋白激酶B （protein kinase B，Akt）下游信号通路，使细胞增殖不受控制，且该类患者多同时存在T790M 突变缺失［18-19］。

研究［20］表明：EGFR 第19 外显子缺失突变NSCLC 患者具有独特的脑转移模式。国内学者［21］发现：T790M 突变患者脑转移率超过80%。CNS受累可降低肿瘤患者生活质量并缩短患者总生存期，EGFR-TKI 的临床应用可在一定程度上降低患者CNS 转移的概率，但随着患者总生存期的延长，CNS 受累的风险无法完全避免［22］。该患者在规律口服奥希替尼治疗12 个月后复查胸部CT 发现胸部病变进展，同时出现肿瘤脑转移情况。基因检测结果提示患者存在EGFR 第19 外显子缺失突变和MET 扩增，既往T790M 突变已转阴，考虑存在奥希替尼相关EGFR 非依赖性获得性耐药。

LE 等［23］研究显示：对于奥希替尼靶向治疗期间出现疾病进展的患者，继续使用奥希替尼较停止使用奥希替尼并改为放疗者获得更长的总生存期，尽管部分患者对奥希替尼存在获得性耐药，但对于存在MET 扩增的患者单一使用奥希替尼或其他第3 代EGFR-TKI 治疗效果欠佳［24］。对于存在EGFR-TKI 获得性耐药患者的后续治疗，目前临床上可供选择的替代疗法包括TKI 联合传统化学治疗方案、TKI 联合血管内皮生长因子受体抑制剂、TKI 联合免疫检查点抑制剂和新兴靶向药物。结合该患者情况建议其更改治疗方案为奥希替尼联合新兴靶向药物赛沃替尼治疗，但患者因经济原因并未应用，后选用奥希替尼联合安罗替尼靶向方案。安罗替尼是一种多靶点TKI，可抑制肿瘤血管生成和生长。研究［25］表明：发生奥希替尼获得性耐药后，选择安罗替尼联合奥希替尼可控制疾病进展，且奥希替尼被认为可降低EGFR 突变NSCLC 患者临床进展的风险［26］。该患者在口服奥希替尼联合安罗替尼药物治疗2 个月后，肺部病变出现明显进展，且脑转移瘤较之前多发，提示该患者应用奥希替尼联合安罗替尼方案抑制疾病进展效果欠佳。与患者沟通后，更改治疗方案为奥希替尼联合MET抑制剂赛沃替尼。

奥希替尼和MET 抑制剂联用被认为是目前临床靶向治疗的新兴方案，可以实现对EGFR 及MET 基因突变的靶向治疗，控制疾病进展，延缓患者生存期［27］。已有研究［17］证实奥希替尼与赛沃替尼联用的可行性和耐受性。多中心试验［17-28］结果显示：二者联用对于出现MET 扩增相关耐药患者可取得良好临床效果，常见不良反应包括恶心、皮疹和呕吐等。赛沃替尼为我国自主研发的用于NSCLC 治疗的MET 抑制剂，于2021 年6 月被批准上市，广泛用于临床治疗［2］。与第一和第二代EGFR-TKI 比较，奥希替尼对血脑屏障的渗透作用更明显，且治疗效果优于铂类及培美曲塞等化疗方案［29-30］。因此，在联合赛沃替尼后，存在奥西替尼耐药所致疾病进展伴发脑转移患者仍可从奥希替尼治疗中获益。该患者在口服奥希替尼联合赛沃替尼1 个月和4 个月后，2 次复查胸部CT 及头部MRI 显示均较更改治疗方案前好转，肺部肿瘤体积较之前明显缩小，且复查头部MRI 提示脑转移瘤较之前得到控制，目前两药联合靶向治疗对于患者疾病控制取得显著效果，后续长期疗效仍有待进一步观察。

NSCLC 的高发病率和低生存率严重危害人类的健康，随着EGFR-TKI 的研究深入和临床应用，EGFR 基因突变阳性NSCLC 患者的临床治疗已取得里程碑式进展，预后得到显著改善，但治疗期间获得性耐药是影响EGFR 突变阳性NSCLC 患者长期靶向治疗的主要障碍。T790M 突变被认为是导致EGFR 突变阳性NSCLC 患者获得性耐药的最常见原因，奥希替尼单药治疗可取得良好的临床效果，但MET 扩增被认为与患者出现第三代EGFRTKI 耐药有关联［11，14，30］，最终导致患者疾病进展。目前对于MET 扩增导致奥西替尼耐药患者，1 期临床试验结果提示奥希替尼联合赛沃替尼方案疗效尚可［28］。

综上所述，该患者在疾病出现进展并最终采用奥希替尼联合赛沃替尼后，在控制疾病进展方面取得明显效果。但由于该药临床上市时间较短，长期用药后相关不良反应和疾病控制效果仍待进一步临床研究。