李燕　李漪　刘江南　巫婷婷

【摘 要】目的：觀察双醋瑞因胶囊联合醋氯芬酸肠溶片和非布司他片治疗慢性痛风性关节炎患者的临床疗效。方法：将160例慢性痛风性关节炎患者随机分为治疗组和对照组，每组80例。对照组给予非甾体抗炎药醋氯芬酸肠溶片和降尿酸药非布司他片口服治疗；治疗组在对照组治疗基础上加服双醋瑞因胶囊。2组均以12周为1个疗程。观察2组患者治疗前后临床症状［关节肿痛数、急性发作次数、关节疼痛视觉模拟评分法（VAS）评分］及患者自我感觉的总体评估（PGA评分）；红细胞沉降率（ESR），

C反应蛋白（CRP），血尿酸（UA），三大常规（血、尿、大便常规），肝功能，肾功能等；运用肌骨超声描述病变关节“关节积液”的影像学变化情况。结果：治疗组显效25例，有效50例，无效5例，总有效率为93.75%；对照组显效10例，有效55例，无效15例，总有效率为81.25%。2组比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。治疗4，8，12周后，2组关节肿痛数、急性发作次数、VAS评分、患者PGA评分、ESR、CRP、UA较治疗前均显著改善（P < 0.05）；治疗组上述指标随着治疗时间的延长，疗效逐渐增加，具有时效性（P < 0.05）；对照组治疗12周后，上述指标水平较治疗4，8周后明显改善，差异有统计学意义（P﹤0.05）。治疗8，12周后，治疗组上述指标均优于对照组（P < 0.05）。治疗12周后，2组患者关节积液分级较治疗前均有明显改善（P < 0.05）；且治疗组优于对照组（P < 0.05）。不良反应率治疗组为23.75%，对照组为22.50%，2组比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。结论：双醋瑞因胶囊联合醋氯芬酸肠溶片和非布司他片能明显缓解慢性痛风性关节炎的慢性关节滑膜炎症，减少急性发作，较好地控制病情。

【关键词】 慢性痛风性关节炎；双醋瑞因胶囊；醋氯芬酸肠溶片；非布司他片；临床疗效

Clinical Observation on the Treatment of 80 Cases of Chronic Gouty Arthritis with Diacerein Capsules and Aceclofenac Enteric-Coated Tablets and Febuxostat Tablets

LI Yan，LI Yi，LIU Jiang-nan，WU Ting-ting

【ABSTRACT】Objective：To observe the clinical efficacy of Diacerein Capsules combined with Aceclofenac Enteric-Coated Tablets and Febuxostat Tablets in the treatment of chronic gouty arthritis.Methods：

One hundred and sixty patients with chronic gouty arthritis were randomly divided into a treatment group and a control group，with 80 cases in each group.The control group was given Aceclofenac Enteric-Coated Tablets，a nonsteroidal anti-inflammatory drug and Febuxostat tablets，an acid lowering drug，orally.On the basis of the treatment as in the control group，the treatment group was also given Diacerein Capsules.Both groups were treated for twelve weeks as a course of treatment.Both groups were observed on the aspects of the clinical symptoms［the number of joint swelling and pain，the number of acute attacks，the visual analogue scale（VAS）score of joint pain］and the physician global assessment score（PGA score）before and after treatment，erythrocyte sedimentation rate（ESR），C-reactive protein（CRP），blood uric acid（UA），three routines（blood，urine and stool routines），liver function，and kidney function.Musculoskeletal ultrasound was used to describe the imaging changes of "joint effusion" in the affected joint.Results：In the treatment group，25 cases were significantly effective，50 cases were effective，and 5 cases were ineffective，with a total effective rate of 93.75%;in the control group，10 cases were significantly effective，55 cases were effective，and 15 cases were ineffective，with a total effective rate of 81.25%.The difference between the two groups was statistically significant（P < 0.05）.After 4，8，and 12 weeks of treatment，the number of joint swelling and pain，number of acute attacks，VAS，PGA score，ESR，CRP，and UA in both groups were significantly improved compared to before treatment（P < 0.05）.The above indicators in the treatment group gradually increased with the prolongation of treatment，having timeliness（P < 0.05）.After 12 weeks of treatment，the levels of the above indicators in the control group were significantly improved compared to those after 4 and 8 weeks of treatment，with a statistically significant difference（P < 0.05）.After 8 and 12 weeks of treatment，the above indicators in the treatment group were better than those in the control group（P < 0.05）.After 12 weeks of treatment，the grading of joint effusion in both groups of patients showed significant improvement compared to before treatment（P < 0.05），and the treatment group was superior to the control group（P < 0.05）.The adverse reaction rate was 23.75% in the treatment group and 22.50% in the control group.There was no statistically significant difference between the two groups（P > 0.05）.Conclusion：Diacerein Capsules combined with Aceclofenac Enteric-Coated Tablets and Febuxostat Tablets can significantly alleviate the chronic synovial inflammation of chronic gouty arthritis，reduce the acute attack，and better control the disease.

【Keywords】 chronic gouty arthritis;Diacetirin;Aceclofenac Enteric-Coated Tablets;Febuxostat Tablets;clinical efficacy

痛风性关节炎（gouty arthritis，GA）是一种代谢性疾病，慢性痛风性关节炎（chronic gouty arthritis，CGA）是其发展的终末期，表现为高尿酸血症，反复发作的急性关节炎，常累及多个关节，伴或不伴痛风石，最终出现关节畸形、痛风性肾病等严重并发症，给患者的生活质量及生命安全带来极大的影响 ［1］。近年来，许多研究均证实炎性细胞因子白细胞介素（IL）-1的过度表达可能是痛风的重要发病机制之一。因此，阻断IL-1信号通路不失为一种能改善CGA慢性关节滑膜炎症的有效手段［2］。笔者近期在临床上运用IL-1受体阻滞剂双醋瑞因胶囊联合醋氯芬酸肠溶片和非布司他片治疗CGA，现总结报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2018年10月至2021年3月在中国人民解放军第四五二医院风湿科就诊的门诊和住院CGA患者160例，随机分为治疗组和对照组，每组80例。治疗组男70例，女10例；年龄28～65岁，平均（45.48±9.03）岁；病程3～25年，平均（8.51±4.71）年；40例合并痛风石，20例合并肾结石，15例合并轻度肾功能不全。对照组男68例，女12例；年龄27～63岁，平均（45.15±8.23）岁；病程4～24年，平均（8.69±4.72）年；45例合并痛风石，23例合并肾结石，16例合并轻度肾功能不全。2组患者在性别、年龄、病程、合并症等方面比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准 按照2015年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟（ACR/EULAR）制定的痛风分类标准［3］和中华医学会风湿病学分会2010年发布的CGA诊断标准［4］。

1.3 纳入标准 ①符合上述诊断标准；②年龄25～65岁；③临床中均表现出多关节肿痛（常累及3个以上关节）；④血尿酸水平均 > 420 μmmol·L-1；⑤病程 > 2年；⑥签署知情同意书。

1.4 排除标准 ①对试验药物过敏者；②患有严重心、脑血管疾病及内分泌系统、造血系统等严重原发性疾病者；③妊娠或哺乳期妇女，以及备孕患者；④继发性痛风患者。

2 方 法

2.1 治疗方法 2组均给予常规治疗：低嘌呤饮食及多饮水（每日饮水量 > 3000 mL）；同时给予碳酸氢钠片（天津力生制药股份有限公司，批号1811127，规格0.5 g）碱化尿液，每次1.0 g，每日3次，口服。对照组口服醋氯芬酸肠溶片（四川维奥制药有限公司，批号171106，规格0.1 g），每次0.1 g，每日2次；半个月后每次0.1 g，每日1次；再服半个月后停服。口服醋氯芬酸肠溶片1周后给予抑制尿酸合成药物非布司他（江苏万邦生化医药集团有限责任公司，批号61801706，规格40 mg），每次40 mg，每日1次。

治疗组在对照组的基础上给予双醋瑞因胶囊（昆明积大制药股份有限公司，批号28533，规格50 mg），每次50 mg，每日2次，口服。2组均以12周为1个疗程。

2.2 观察指标 分别在治疗前及治疗4，8，12周对2组患者下列指标进行评估：关节肿痛数、急性发作次数、关节疼痛视觉模拟评分法（VAS）评分及患者自我感觉总体评价（PGA评分）［5］；红细胞沉降率（ESR），C反应蛋白（CRP），血尿酸（UA），血、尿、便常规，肝功能，肾功能等；运用肌骨超声描述病变关节“关节积液”的影像学变化情况（采用半定量的方法分级［6］，分为0，1，2，3级）。

2.3 疗效评定标准 参照孟昭亨《痛风》［7］中关于CGA疗效评定标准制定［6］。显效：患者临床症状及观察指标改善 > 70%，痛风石完全消失，关节功能恢复正常。有效：患者临床症状及观察指标改善30%～70%，关节功能基本恢复正常，痛风石缩小。无效：患者临床症状及观察指标改善 < 30%，关节功能未恢复正常，痛风石无明显变化。

2.4 统计学方法 采用SPSS 13.0软件进行统计分析。计量资料符合正态分布以表示，采用t检验或单因素方差分析；不符合正态分布采用非参数检验。计数资料采用χ²检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

3 结 果

3.1 2组临床疗效比较 治疗12周后，治疗组总有效率为93.75%，对照组总有效率为81.25%，2组比较，差异有统计学意义（χ² = 11.67，P = 0.003 < 0.05）。见表1。

3.2 2组患者治疗前后主要观察指标比较 治疗4，8，12周后，2组关节肿痛数、急性发作次数、VAS评分、PGA评分、ESR、CRP、UA较治疗前均显著改善（P < 0.05）；治疗组患者上述指标随着治疗时间的延长，疗效逐渐改善，具有时效性（P < 0.05）；对照组治疗12周后，上述指标水平较治疗4，8周后明显改善，差异有统计学意义（P < 0.05）。治疗8，12周后，治療组上述指标均优于对照组（P < 0.05）。见表2。

3.3 2组患者关节积液分级比较 治疗12周后，2组关节积液分级较治疗前均有明显改善（P < 0.05）；且治疗组优于对照组（P < 0.05）。见表3。

3.4 2组患者不良反应比较 2组在治疗过程中均发生腹泻、胃痛、皮疹、肝功能损害等轻度不良反应，经对症处理后，均完成12周的治疗。治疗组不良反应率为23.75%，对照组不良反应率为22.50%，2组比较，差异无统计学意义（χ²= 7.312，P = 0.063 > 0.05）。见表4。

4 讨 论

慢性关节滑膜炎和高尿酸血症是发生CGA的两大病因，两者互为前提，又互相影响。慢性关节滑膜炎症迁延不愈，致使CGA多次反复急性发作，进而导致UA水平急剧升高，甚至加速痛风石的形成；持续的高尿酸血症会导致尿酸盐结晶不断沉积在关节软骨上，诱发关节滑膜炎症，致使CGA反复发作，没有稳定期。因此，控制慢性关节滑膜炎和规范降低UA水平是有效控制CGA的治疗重点，将UA水平长期控制在5 mg·dL^-1（300 μmmol·L^-1）以下是治疗CGA的关键，有效的抗炎镇痛是UA水平持续降低的前提和保证。近年来，国内外许多学者围绕CGA的抗炎镇痛治疗进行了大量探索。ACR指南推荐受累关节数较多（ > 3个关节）或者VAS评分 > 7分的CGA患者起始应给予联合治疗（NSAIDs、秋水仙碱、激素等）以抗炎镇痛，有些专家尝试使用利纳希普（IL-1受体拮抗剂）、生物制剂［IL-6、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等拮抗剂］治疗难治性CGA，这些药物在一定程度上能有效控制CGA的慢性关节炎症［4，8-9］，但是所带来的消化道风险、心脑血管风险和结核、乙型肝炎病毒再激活风险及肿瘤风险也不容忽视。因此，如何运用合理、高效的抗炎镇痛药物治疗CGA，显得尤为重要。目前许多研究均证实了炎性细胞因子在痛风的发病机制中扮演重要角色，在痛风患者关节腔内及周围组织中沉积的尿酸单钠盐通过促进IL-1β、IL-18、IL-6、TNF-α等致炎细胞因子的表达和分泌，激活炎性细胞，导致中性粒细胞向关节募集，诱发炎症［10-11］，其中，IL-1被认为是最经典的炎症启动因子。IL-1受体阻滞剂双醋瑞因属于蒽醌类药物，目前，已经广泛用于骨关节炎的治疗，这与其抗炎和骨保护的药理作用有关［12-13］。基于双醋瑞因的药理机制，国内外一些专家尝试把双醋瑞因用于治疗急性痛风性关节炎和难治性重症痛风，结果患者的临床症状及实验室指标都明显得到改善［14-15］；同时动物实验也证实，双醋瑞因能下调IL-1、TNF-α表达水平，从而对痛风性大鼠有一定的防治作用［16］。

为了进一步明确双醋瑞因治疗CGA的慢性关节滑膜炎症的疗效，本研究选择双醋瑞因胶囊联合醋氯芬酸肠溶片和非布司他片进行观察。本文报道的160例CGA患者，在其长期病程中均已给予多种抗炎镇痛药物及降尿酸药物治疗，但疗效不满意。由于双醋瑞因良好的抗炎药理作用，治疗组的总有效率为93.75%，明显优于对照组的81.25%（P < 0.05）；而且治疗组患者的临床症状、实验室指标的改善程度随着治疗时间的延长逐渐增强，具有时效性（P < 0.05）。同时本研究还观察到：①治疗4，8，12周后，治疗组和对照组患者的临床症状、实验室指标和关节积液均较治疗前明显改善（P < 0.05），且治疗组优于对照组（P < 0.05）。运用肌骨超声观察到的关节积液是关节出现滑膜炎时所伴发的特殊影像学表现，为CGA诊断和疗效评估提供了可靠的循证学依据［17］。关节积液的减少，在一定程度上提示关节滑膜炎症的改善。②治疗12周后，对照组上述观察指标较治疗4，8周明显改善；但是4周和8周各指标比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；给予降尿酸治疗，不仅UA水平居高不下，反而会导致CGA反复发作。③治疗4周后，治疗组上述观察指标与对照组比较，差异无统计学意义（P > 0.05），这可能与双醋瑞因作为慢作用药，起效缓慢，至少4周才有明显治疗效果的药理机制有关。但是治疗8，12周后，治疗组上述观察指标均较对照组明显改善（P < 0.05），进一步证实了联用双醋瑞因的治疗组不仅能有效控制CGA的慢性炎症，而且在抗炎的前提下积极给予降尿酸治疗，使UA水平持续降低，也减少了CGA的急性发作。④由于双醋瑞因的主要活性成分是二乙酰大黄酸，服用双醋瑞因的治疗组患者普遍出现轻度胃肠道不适（腹痛、腹泻），没有出现严重不良事件，2组患者的不良反应发生率差异无统计学意义（P > 0.05）。

高尿酸血症和慢性关节滑膜炎是导致CGA病情复杂性和疑难性的重要原因之一，而后者的有效治疗是避免CGA反复急性发作的重要手段。双醋瑞因胶囊与醋氯芬酸肠溶片、非布司他片联合治疗CGA，是疾病改善药物与症状改善药物的合理搭配。醋氯芬酸肠溶片起效迅速，能明显缓解患者关节肿痛，提高患者依从性；但是长期服用不良反应也较大；双醋瑞因胶囊能够抑制IL-1表达，抗炎疗效与NSAIDs类似，即使停药后仍然会发挥疗效，是醋氯芬酸肠溶片和非布司他片的助减剂。三者联合治疗，具有前瞻性和有效性，为临床治疗CGA提供了新的思路。本研究不足之处在于观察的时间较短，仅为3个月，样本量不足（< 200例）。今后，还应该扩大样本量和观察时间（> 6个月），才能进一步论证双醋瑞因胶囊治疗CGA的远期疗效。

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收稿日期：2023-02-15；修回日期：2023-03-22