任晓宇 周白丽

【摘要】 血脂异常是导致动脉粥样硬化最重要的危险因素。脂蛋白a[Lp （a）]和载脂蛋白B（Apo B）是两个重要的指标。本质上，它们是两种特殊类型的脂蛋白胆固醇，主要参与脂质代谢和胆固醇在体内的转运。它们在动脉粥样硬化的发生和发展中起着至关重要的作用，Lp （a）也是导致动脉粥样硬化性心血管疾病的独立危险因素。目前有相关研究已经表明Lp （a）、Apo B对于本病的防治有重大应用价值，并将此作为疾病风险评估指标，指导相关的临床决策。本文综述了Lp （a）和Apo B的结构和代谢特性，动脉粥样硬化过程中涉及的机制，动脉粥样硬化性心脏病的预防和治疗及研究进展。

【关键词】 脂蛋白a 载脂蛋白B 冠状动脉粥样硬化性心脏病

[Abstract] Dyslipidemia is the most important risk factor leading to atherosclerosis. Lipoprotein a [Lp （a）] and apolipoprotein B （Apo B） are two important indicators. Essentially， they are two special types of lipoprotein cholesterol that are mainly involved in lipid metabolism and cholesterol transport in the body. They play a crucial role in the occurrence and development of atherosclerosis， and Lp （a） is also an independent risk factor for atherosclerotic cardiovascular disease.At present， relevant studies have shown that Lp （a） and Apo B have great application value in the prevention and treatment of this coronary atherosclerotic heart disease （CHD）， and they are used as disease risk assessment indicators to guide relevant clinical decisions. This article reviews the structure and metabolic properties of Lp （a） and Apo B， the mechanisms involved in atherosclerosis process， the prevention and treatment of atherosclerotic heart disease， and research progress.

[Key words] Lipoprotein a Apolipoprotein B Coronary atherosclerotic heart disease

First-author's address： Graduate School of Qinghai University， Xining 810000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.13.041

冠状动脉粥样硬化性心脏病，简称冠心病（CHD），是一种由于冠状动脉血管发生动脉粥样硬化病变而引起血管腔狭窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧或坏死而导致的心脏病，近年来其发病率和死亡率一直居高不下。血脂异常是动脉粥样硬化进展的重要因素，而动脉粥样硬化是冠心病的病理基础，因此目前认为血脂代谢与冠心病的发生密切相关[1]。

Lp （a）是一种特殊的脂蛋白胆固醇，由1分子低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和1分子载脂蛋白A[Apo（a）]以二硫键共价结合而形成的脂蛋白，在动脉粥样硬化的形成过程中发挥着重大作用[2]。Apo B是低密度脂蛋白（LDL-C）、极低密度脂蛋白（VLDL-C）、脂蛋白（a）的主要蛋白质成分，这种特殊的脂质成分也参与着动脉粥样硬化的形成过程[3]。含有脂蛋白的Apo B作为导致动脉粥样硬化形成的风险的作用已得到充分证实[4]。测量Apo B血浆浓度可以预测心血管风险，并作为疾病严重程度的标志[5]。但是目前国内关于Lp （a）和Apo B对于冠状动脉粥样硬化性心血管疾病关系的研究相对较少，限制了其在临床上的运用价值。本文综述了Lp （a）和Apo B的结构和代谢特性，在动脉粥样硬化过程中涉及的机制，动脉粥样硬化性心脏病的预防和治疗及研究进展。

1 Lp（a）与Apo B的结构和代谢特性

Lp （a）由1分子低密度脂蛋白（LDL）和1分子Apo（a）共价结合形成，并与二硫键结合[6]。在电子显微镜下，Lp （a）呈球形，直径约为21 nm，密度约为1.05～1.10 g/mL。Lp （a）与LDL的不同之处在于，Lp （a）不能由极低密度脂蛋白（VLDL）转化形成，也不能转化为其他脂蛋白，是一类由肝脏合成的特殊脂蛋白。目前，对血浆中Lp （a）的清除途径和机制知之甚少，但大多数研究认为，Lp （a）的大部分清除是通过肝脏中的LDL受体进行的，一小部分也可以通过肾脏和其他通道进行清除[7]。

Apo B是乳糜微粒、极低密度脂蛋白（VLDL）、中密度脂蛋白（IDL）和低密度脂蛋白（LDL）颗粒的主要载脂蛋白。截至目前，共發现5种Apo B成分，分别是Apo B48、Apo B100、Apo B26、Apo B74及少量Apo B50，其中以Apo B48和Apo B100最为重要。Apo B48在血液中的成分极少，仅占5%左右，主要的合成场所在位于小肠，参与乳糜微粒的组装和分泌，将来源于食物中的甘油三酯（TG）转运入血，在血液循环和代谢过程中一直存在于乳糜微粒中，不转移到其他脂蛋白颗粒上，故Apo B48也可作为乳糜微粒的标志。Apo B100主要的合成场所位于肝脏，参与VLDL的合成和分泌，将甘油三酯由肝内转运至肝外，主要存在于低密度脂蛋白中。Apo B100相对分子质量约55.0×104 Da，是由4 536个氨基酸残基构成的单一多肽链，呈网状包绕整个低密度脂蛋白分子[8-9]，Apo B的两个主要亚类为Apo B48或Apo B100。

2 Lp （a）和Apo B参与动脉粥样硬化

冠状动脉粥样硬化的发病机制复杂，目前认为导致其发生发展的主要原因是由血脂异常引起的，血脂异常通常指的是总胆固醇水平≥6.19 mmol/L，高水平的TG（TG≥2.3 mmol/L）和/或LDL-C（LDL-C≥3.6 mmol/L），和/或低水平的高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）（HDL-C≤1.0 mmol/L）[10]。

2.1 Lp （a）参与动脉粥样硬化 Lp （a）含有LDL-C和Apo （a），这种特殊的结构组合使得Lp （a）能够促进动脉粥样硬化（由LDL样部分介导）和血栓形成[有Apo （a）部分介导]，这些过程共同引发了恶性事件，如心肌梗死（MI）和缺血性中风。Lp （a）可以与纤溶酶原竞争内皮细胞和单核细胞的结合，这是由Apo （a）分子中kringle结构域的赖氨酸结合位点介导的，导致动脉粥样硬化。同时Apo （a）与纤溶酶原分子的结构同源，使得Lp （a）具备了促进血栓形成的能力[6，11]。一项为期3年的观察性研究共纳入176名ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者，结果表明，Lp （a）水平较高的患者的主要心血管不良事件（MACE）发生率高于Lp （a）水平较低的患者，表明MACE事件与Lp （a）水平密切相关[12]。在一项共纳入CHD患者183例，非CHD患者160例的研究中，测量患者血中Lp （a）浓度。结果显示：CHD组Lp （a）水平显著高于对照组（P<0.05）。证明Lp （a）升高与CHD事件的发生独立相关，Lp （a）的临床应用价值较其他血清常用指标的价值更高[13]。

2.2 Apo B参与动脉粥样硬化 在动脉壁内捕获Apo B脂蛋白颗粒是启动和驱动动脉粥样硬化的基本步骤，并且贯穿从开始到结束整个过程，Apo B颗粒在动脉腔内的浓度对动脉壁捕获的Apo B颗粒数量起着决定性作用[5]。Apo B颗粒滞留在动脉管腔会导致动脉粥样硬化胆固醇沉积在管壁上[14]，包括胆固醇且富含甘油三酯的Apo B脂蛋白在动脉壁内被保留和修饰，保留和修饰的Apo B脂蛋白在动脉壁引起细胞反应，从而进一步加速脂蛋白保留和病变的发展，导致动脉粥样硬化[15]。研究表明，与总胆固醇（TC）或LDL-C相比，Apo B是更准确地心血管风险预测因子，随后的前瞻性观察研究证实了这些发现[5]。同样，在对233 455名受试者和22 950例心血管事件的meta分析中，发现Apo B是所有选定参数中最有效的心血管风险预测因子[16]。

3 Lp （a）与Apo B在动脉粥样硬化性心血管疾病中的预防价值

3.1 Lp （a）在动脉粥样硬化性心血管疾病中的预防价值 许多研究表明，Lp （a）已成为动脉粥样硬化的独立危险因素，80%的正常人的Lp （a）水平低于200 mg/L，通常以300 mg/L为分界点，超过这个水平，冠心病的风险将显著增加[17]。在Tsimikas等的研究中，证明当LDL-C达到1.62 mmol/L时，相当于Lp（a）大于50 mg/dL患者的LDL-C水平，但与Lp（a）水平低于50 mg/dL的患者相比动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）事件发生的风险增高达到90%[18]。在英国生物银行的一项研究中，在460 000人中采取广泛多样的Lp （a）样本，以此表明Lp （a）与ASCVD的风险。结果表明，Lp （a）水平每增加50 nmol/L，ASCVD的标准化风险增加11%，表明Lp （a）是ASCVD事件发生的独立风险因素[19]。一项对中国人群中大规模的观察性研究中，共纳入1 522例急性心肌梗死（AMI）的患者和1691例无心血管疾病的患者作为对照组，多变量调整分析结果显示：与对照组（LDL-C<2.6 mmol/L和Lp （a）的第1个五分位数）相比，在LDL-C水平较高的患者首次发生AMI的OR值为2.66；在Lp（a）五分位数中，仅较高Lp （a）的AMI的OR值为1.51、1.84、1.86和2.66。证明Lp （a）与中国汉族人群首次发病AMI中的LDL-C相互作用，Lp （a）值升高，患首次发生AMI的风险值升高[20]。

3.2 Apo B在动脉粥样硬化性心血管疾病中的预防价值 Apo B同样作为粥样硬化的重要形成因素，对CHD风险的预测及降脂疗效的评估具有重要价值。正常人群中血清Apo B水平大多在80～110 mg/dL之间。《2018美国心脏学会（AHA）胆固醇管理指南》将Apo B作为预防心血管疾病的重要靶标，该指南亦指出测量Apo B的相对指征为：甘油三酯≥200 mg/dL，Apo B>130 mg/dL的水平相当于LDL-C≥160 mg/dL的水平，这造成了增加ASCVD事件的风险，指出持续升高的Apo B是增加冠心病风险的重要因素[21]。文献[17]《中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）》中，并未将Apo B作为评估ASCVD事件的干预指标和治疗目标，但将Apo B和/或Apo B/Apo A1比值作为评估心血管疾病风險的重要指标，并指导相关临床决策。在Pischon等人的研究中，对18 225名健康参与者进行为期6年的跟踪随访，其中的266人在此随访期间患有非致死性心肌梗死或致死性冠心病，通过整理分析受试者的Apo B，LDL-C、HDL-C、TG和Lp （a）水平后，发现Apo B水平升高会增加冠心病的风险[22]。在董莹等[23]的研究中，对8 728例研究对象进行为期6.35年的随访，其中88例发生了CHD事件，结果证明，随着Apo B/Apo A1比值的升高，冠心病事件发生的事件也明显增加。因此，在中国人群中预防冠心病发生事件需要关注Apo B和/或Apo B/Apo A1比值，可极大减少CHD事件的发生率，致残率及死亡率。

4 最新治疗进展

血脂异常尤其是LDL-C升高，是冠心病形成和发展的关键因素。LDL-C水平越低，患者面临的风险越低。许多临床研究已经证实，只要血液中LDL-C水平降低，動脉粥样硬化的发生就会延迟或减少。目前，降低低密度脂蛋白胆固醇的药物主要有他汀类药物、依折麦布、前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9型抑制剂（PCSK9）、烟酸和反义寡核苷酸等。

4.1 他汀类药物和依折麦布的降脂疗效 使用他汀类药物可显著降低LDL-C水平，在显示高强度他汀类药物治疗效果的试验中，患者的LDL-C与基线相比每日剂量可降低≥50%。在显示中等强度他汀类药物治疗疗效的试验中，患者的LDL-C通常较基线每日剂量降低25%～50%。接受80 mg阿托伐他汀的患者平均LDL-C为77 mg/dL，大多数患者达到<100 mg/dL，而接受10 mg阿托伐他汀的患者平均LDL-C为101 mg/dL。对于患有急性冠状动脉综合征（ACS）患者，在单独应用最大耐受剂量他汀药物治疗后，LDL-C仍然≥70 mg/dL（≥1.8 mmol/L）的病人，在此基础上可联合应用依折麦布，达到进一步降低患者LDL-C水平的目的[24]。在使用最大耐受剂量的他汀类药物和依折麦布治疗后，LDL-C仍然≥70 mg/dL（≥1.8 mmol/L），可继续加用PCSK9降低患者LDL-C水平[3]。但在应用他汀类药物后，患者Lp （a）水平较正常值平均升高约11%，甚至部分患者升高幅度达50%。因此，在运用他汀类药物降脂的同时，需要注意Lp（a）的继发性升高导致的主要不良心血管事件[2]。有研究证实ApoB/Apo（a）1比值是他汀类药物治疗后主要冠状动脉事件发生的最强预测因子，而Apo B可有效地反映预后。与LDL-C相比，Apo B可以更好地评价他汀类药物的心血管保护效应。另外，单独使用他汀类药物可将Apo B水平降低19%～42%[25]。

4.2 PCSK9的降脂疗效 PCSK9是一种新型的降脂药物，主要由肝脏表达并分泌到循环系统中，目前研究发现，PCSK9抑制剂可通过增强LDLR再循环或其他肝受体对Lp （a）的摄取和清除，从而降低Lp （a）的水平[26]。Alirocumab是一种PCSK9抑制剂，在一项Ⅱ期临床研究中，给予108名高Lp （a）患者每两周服用150 mg Alirocumab治疗，与安慰剂相比，他们的Lp （a）水平降低了30.3%[27]。Evolocumab是PCSK9的另一种抑制剂，在另一项研究中，1 359例Lp （a）升高的患者接受了PCSK9抑制剂Evolocumab治疗2周，发现这些患者的血中Lp （a）水平均出现了不同程度的降低，另外也发现了LDL-C和Apo B降低的情况，因此并不确定究竟是由于Lp （a）降低还是Apo B降低哪种原因导致患CHD的风险降低，还有待进一步研究[26，28]。

4.3 其他的降脂药物 烟酸是一种B族维生素，根据相关研究，烟酸可使Lp （a）水平降低30%，同时，烟酸可升高HDL-C、减少Apo B相关的脂颗粒，但由于其安全性较低，临床实践中较少应用[29]。尽管烟酸作为传统的降脂药物，能显著改善HDL和TG水平，但是国外的一项研究发现，对动脉粥样硬化性心血管疾病和LDL<70 mL/dL（1.81 mg/L）患者进行为期36个月的随访，期间用他汀类药物加烟酸治疗，在心血管疾病动脉粥样硬化方面并没有明显改善[30]。反义寡核苷酸是一类人工合成的核酸类似物，可选择性地结合靶mRNA，阻止它们的翻译和分泌[31]。据相关研究表明，反义寡核苷酸可将Lp （a）和氧化磷脂（OxPL）降低78%～90%，且无明显的不良反应[29]。另外，Mipomersen是一类可抑制Apo B100合成以减少VLDL合成、降低循环血中致动脉粥样硬化脂蛋白浓度、达到治疗高胆固醇血症和降低动脉粥样硬化风险的反义寡核苷酸，显著降低循环LDL-C和Lp （a）水平，减少重大心血管不良事件，如心肌梗死和心脏病[32]。

5 小结

目前，国内对Lp （a）和Apo B的研究相对较少，有相关证据表明Lp （a）和Apo B在脂蛋白的代谢及动脉粥样硬化过程中参与并发挥了关键作用，可作为强有力的预测ASCVD的预测因子，但证据不足。另外有证据表明，降低Lp （a）水平越低，患者患CHD的风险越低。目前大多数血脂指南仍将LDL-C作为ASCVD防治的首要靶点，亦有指南开始推荐Apo B作为ASCVD风险评估指标，以及药物干预靶标。国内目前对Lp （a）和Apo B的认识尚不十分完整，因此，还需进一步加深在血脂领域的相关性研究，为动脉粥样硬化的发生发展提供更加确凿的证据。

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（收稿日期：2022-11-18） （本文编辑：占汇娟）