王盼盼 朱登勤 杨晓煜

【摘要】 多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是克隆性浆细胞异常增殖性疾病，发病机制复杂，具有高度异质性。染色体易位、非整倍体、基因突变、骨髓微环境和表观遗传学异常是疾病发生和发展的关键。近几十年来，随着MM生物学特性研究不断深入，其治疗模式发生了显著的改变。随着蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、单克隆抗体、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法和新药物的研发，MM患者的生存和预后发生了里程碑式的改变。本文将对MM发病机制和治疗的研究进展进行综述。

【关键词】 多发性骨髓瘤 发病机制 嵌合抗原受体T细胞

[Abstract] Multiple myeloma （MM） is an abnormal proliferative disease of clonal plasma cells with complex pathogenesis and high heterogeneity. Chromosomal translocation， aneuploidy， gene mutation， bone marrow microenvironment and epigenetic abnormalities are the keys to the occurrence and progression of the disease. In recent decades， with the deepening of research on the biological characteristics of MM， its treatment mode has changed significantly. With the development of proteasome inhibitors， immunomodulators， monoclonal antibodies， chimeric antigen receptor T cell （CAR-T） therapies and new drugs， the survival and prognosis of patients with MM have been transformed by milestones. This article will review the research progress in the pathogenesis and treatment of MM.

[Key words] Multiple myeloma Pathogenesis CAR-T

First-author's address： The Fifth Affiliated Hospital of Zhengzhou University， Zhengzhou 450052， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.13.040

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）为血液系统第二常见的恶性肿瘤，老年患者多见[1]，典型的临床症状为“CRAB”（高钙血症、肾脏损害、贫血、骨质破坏）。随着MM发病机制更深入的研究、管理模式的变化，不同阶段的MM患者治疗方式多样化，逐渐达到个体化治疗。本文综述MM的发病机制和治疗现状，以期为临床工作提供参考。

1 MM发病机制

1.1 遗传学改变 MM的发病机制异质性差异较大，疾病进展是多步骤进行的，染色体易位、非整倍体、基因突变和表观遗传学异常在疾病的发生和发展中起到关键作用。有研究认为MM的发病机制主要是B淋巴细胞分化浆细胞过程中遗传基因发生突变，双链DNA断裂引起基因异常融合和染色体易位，导致MM的病理状态[2]。约50%的患者存在14号染色体的免疫球蛋白重链基因（IgH基因）重排，导致癌基因过表达和细胞增殖失控。t（11；14）是MM患者中最常见的染色体易位，占15%～20%，传统的细胞遗传学方法显示其在大多数患者中是平衡易位，对预后无明显影响[3]。t（4；14）易位存在于10%～15%的MM患者，NSD2及FGFR3過表达，具有较差的预后，中位生存期为41个月[4]。其他少见且预后较差的染色体易位包括t（14；16）、t（6；14）、t（14；20）。有研究发现染色体结构异常与基因表达异常相关，与染色体结构正常者相比，在14q32及13q14缺失患者中，CCND1和FGFR3基因分别过表达。在1q21扩增患者中CCND2、BCL-2、FGFR3基因过表达比例较高[5]。

MM患者具有高度复杂的异常核型，常出现非整倍体，包括亚二倍体、假二倍体和超二倍体。Chretien等[6]对965例患者进行基因组分析，61%的患者发现至少存在一个三体，为9、15、19、5、3、11、7、21、18或17三体，除17、18和21三体外，大多数三体都预后良好，此外，亚二倍体患者与较短的进展时间和较短的总生存期（overall survival，OS）相关。

17号染色体短臂缺失[del（17p）]是影响患者生存的主要因素之一。有研究发现，与未获得del（17p）的对照组相比，治疗后获得del（17p）的患者显示更短的中位无进展生存期（progression free survival，PFS）和OS[7]。在MM患者中观察到的其他染色体异常还包括1号染色体短臂的缺失[del（1p）]、13号染色体长臂的缺失[del（13q）]和1号染色体长臂的获得[gain（1q）]。

1.2 细胞信号通路异常 基因异常往往影响信号通路的传导，包括核转录因子κB（NF-κB）途径、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径和细胞周期途径。NF-κB通路是淋巴细胞发育的关键信号通路，淋巴瘤与该通路的失调有关，正性调节因子，如NF-κB诱导激酶（NIK）和上游受体CD40在MM中过表达，导致NF-κB活性增加[8]。NF-κB通路的激活主要通过两种途径。在经典途径中，活化的IκB激酶（IKK）复合物磷酸化IκB蛋白，导致异二聚体p50/p65和c-Rel/p65在细胞核中积聚。与其他B细胞恶性肿瘤不同，MM主要与非肿瘤NF-κB通路有关。NIK是非钙通道所必需的，在最初的刺激后被激活。活化的IκB激酶-α（IKK-α）同源二聚体磷酸化P100，导致C末端结构域的去除和核内p52/Rel-B异源二聚体的积聚[9]。NF-κB家族蛋白对于核转位和DNA结合是必需的，且NF-κB途径的异常通过调节与MM的生长、存活和血管生成相关的几个基因的表达来促进MM的发生和进展[10]。此外，MAPK通路是参与细胞增殖、生长、黏附和凋亡的基本途径，多发性骨髓瘤的基因改变与此通路激活有关[11]。

1.3 骨髓微环境 骨髓微环境是具有多种功能的复杂网络系统，由造血细胞和多种非造血细胞组成，MM细胞和骨髓微环境之间的相关性与MM的发病机制相关，有助于信号通路的激活，并参与MM细胞的存活、进展、迁移和耐药[12]。壁龛是造血干细胞增殖和分化的重要微环境，骨髓基质细胞（BMSCs）在MM细胞生长中起着至关重要的作用。BMSCs表面表达的基质细胞衍生因子-1（CXCL12）与MM细胞上表达的趋化因子受体（CXCR4）结合，介导MM细胞在骨髓中归巢和滞留。此外，MM细胞上的晚期抗原-4整合素（VLA4）与其配体血管细胞黏附分子1结合，促进MM细胞运输到壁龛中。其他分子，包括α4β7整合素、Pselectin糖蛋白配体-1和CD147，和细胞黏附和迁移相关[13]。

MM细胞和骨髓微环境之间的相互作用导致细胞因子和生长因子大量分泌，包括白介素-6（IL-6）、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、B细胞活化因子（BAFF）、增殖诱导配体（APRIL）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和血管内皮生长因子（VEGF）[14]。这些可溶性因子激活NF-κB信号通路，调节MM细胞的生长、增殖、迁移和耐药，此外，NF-κB信号的激活也可以促进这几种因子的产生，形成正反馈，从而增强MM细胞的存活和增殖[15]。除了NF-κB通路，磷脂酰肌醇-3激酶-蛋白激酶B-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（PI3K-Akt-mTOR）信号通路、Janus激酶-转录激活酶（JAK-STAT）信号通路和MAPK通路也介导此反应[16]。

2 MM当前的治疗

2.1 蛋白酶体抑制剂（PIs） 蛋白酶体通过泛素-蛋白酶体途径调节蛋白质分解代谢，26S蛋白酶体核心是降解去泛素化蛋白和释放寡肽的重要催化位点，PIs可引起细胞内的蛋白质在细胞质中积累，导致内质网的压力增加，破坏细胞周期信号，并激活凋亡通路，此外，PIs可抑制NF-κB通路，从而阻断疾病的进展。2003年美国FDA批准硼替佐米作为治疗MM的第一代PIs，以硼替佐米为基础的治疗方案获得了较高的总体缓解率（overall response rate，ORR），并延长了PFS和OS[17]。一项Ⅲ期临床试验将525例MM患者随机分为RVd（来那度胺、硼替佐米和地塞米松）组或Rd（来那度胺和地塞米松）组，结果表明RVd组的中位PFS和OS明显长于Rd组[18]。硼替佐米虽是MM最早使用的PIs，但其存在一定的不良反应，对患者的生活质量和预后产生负面影响，常见的不良反应包括疲劳和虚弱、恶心、腹泻、血小板减少症、周围神经病变、呕吐、厌食、发热和贫血，此外，还存在严重的神经肌肉和心血管事件。

卡非佐米作为第二代PIs，与硼替佐米不同，不可逆地特异性结合到糜蛋白酶样蛋白酶体位点，从而导致肿瘤细胞凋亡。2012年7月美国FDA批准卡非佐米用于最少经二线治疗的MM患者。研究显示，在治疗复发难治的患者中，与Bd（硼替佐米联合地塞米松）方案相比，Kd（卡非佐米联合地塞米松）方案更能延长MM患者的OS[19]。卡非佐米最常见的3级或更高级别的不良事件是血小板减少症、贫血、淋巴细胞减少症和肺炎，7.2%的患者发生心力衰竭，但总体具有可耐受的安全性。

伊沙佐米为新一代可逆的PIs，通过抑制20S蛋白酶体β5亚单位的糜蛋白酶样活性发挥作用，于2015年获得美国FDA批准，成为首个可口服的PIs。一项纳入722例复发难治的MM患者的Ⅲ期临床试验研究显示，IRd（伊沙佐米、来那度胺和地塞米松）组的ORR优于Rd组（78.3% vs 72%），且中位缓解持续时间和PFS均长于Rd组，表明伊沙佐米具有较高的临床价值[20]。伊沙佐米常见的不良反应主要包括腹泻、便秘、血小板减少、周围神经病变、恶心、皮疹等，与硼替佐米相比，伊沙佐米的周围神经病变多为1级或2级，发生3级及以上者少见。目前还有几种新型PIs处于临床研究阶段，如Marizomib、Oprodomib、Delanzomib等。

2.2 免疫抑制剂 免疫抑制剂通过降解转录因子伊卡洛斯家族锌指蛋白（IKZF）1、IKZF3诱导MM细胞凋亡。沙利度胺是用于MM的第一个免疫抑制剂，目前与硼替佐米、马法兰和地塞米松联合方案仍应用于临床。在一项Ⅲ期随机研究中，MM患者接受Td（沙利度胺和地塞米松）方案治疗，单独或与硼替佐米联合（VTd）治疗，随后接受自体造血干细胞移植（ASCT）和VTd或Td巩固治疗，VTd组的10年PFS率为34%，Td组为17%[21]。来那度胺为沙利度胺的衍生物，通过调节免疫微环境抑制肿瘤细胞的增殖，且毒副作用也显著降低，和地塞米松联合用于复发难治的MM患者。Dimopoulos等[22]对351例既往至少接受一种治疗的MM患者研究发现，来那度胺组的完全或部分缓解率为60.2%，显著优于安慰剂组。目前，以来那度胺为基础的治疗方案在MM患者中具有显著疗效。

泊马度胺是第三代免疫调节剂，多项临床研究证实以泊马度胺为基础的联合治疗方案能明显改善复发难治MM患者的预后。Moreau等[23]的研究显示，与大劑量地塞米松相比，Pd（泊马度胺联合地塞米松）方案具有更长的中位OS和PFS，表明Pd联合方案比单独使用大剂量地塞米松疗效更显著。有研究对泊马度胺、环磷酰胺和地塞米松联合方案进行评估，结果发现43.6%的患者达部分缓解，7.7%的患者达非常好的部分缓解，2.6%的患者达完全缓解或严格完全缓解，中位PFS和中位OS分别为10.8个月和16.3个月[24]，提示基于泊马度胺的三药联合方案对复发难治MM患者有效。

2.3 单克隆抗体 CD38是一种跨膜Ⅱ类糖蛋白，高表达于正常浆细胞及MM细胞表面，可与细胞外基质结合，也可作为多功能胞外酶发挥作用，相关研究支持其作为靶抗原。达雷妥尤单抗（DARA）是首个进入临床的CD38单抗，在治疗复发难治的MM患者方面具有显著疗效。一项Ⅲ期临床试验通过比较DARA联合来那度胺与地塞米松（DRd）与Rd治疗复发难治MM患者的效果，结果显示DRd组ORR及微小残留（MRD）阴性率明显高于对照组（ORR：93% vs 76%，MRD阴性率：26% vs 6%）[25]。在EQUULEUS的Ⅰb期临床试验研究中，接受DPd（DARA联合泊马度胺和地塞米松）方案治疗的103例复发难治MM患者的PFS明显长于Pd组（8.8个月 vs 3.8个月）[26]。此外，DARA联合硼替佐米、来那度胺和地塞米松四药联合方案用于移植的初诊MM患者，旨在获得更深层次的疾病缓解[27]。

伊沙妥昔单抗是靶向于CD38的嵌合型免疫球蛋白G（IgG）单克隆抗体，复发难治MM患者单药治疗ORR为23.9%，与地塞米松联用时，ORR达43.6%[28]。一项随机多中心Ⅲ期临床试验对307例复发难治MM患者进行研究，结果显示与泊马度胺联合地塞米松治疗相比，伊沙妥昔单抗、泊马度胺和地塞米松三药联合治疗的PFS更长（11.5个月 vs 6.5个月）[29]。目前伊沙妥昔单抗成为复发难治MM患者的一种重要的新治疗选择。

埃罗妥珠单抗是靶向信号淋巴细胞激活分子家族成员7（SLAMF7）的人源化IgG单克隆抗体，不仅有抗体依赖细胞毒和抗体依赖细胞吞噬作用，还可直接激活自然杀伤细胞从而杀灭MM细胞。Ⅱ期ELOQUENT-3临床试验对复发难治MM患者研究，结果表明，EPd（埃罗妥珠单抗联合泊马度胺和地塞米松）较Pd（泊马度胺和地塞米松）具有较长的OS和PFS[30]。

2.4 嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法 CAR-T免疫疗法是从患者血液收集提取T细胞，进行基因修饰，使对抗肿瘤细胞的靶向和杀伤能力增强，T细胞在体外大量培养扩增后，再输入患者体内进行增殖，最终识别并杀灭肿瘤细胞，为复发难治MM患者提供一种新的治疗方法。目前多种抗原包括CD19、CD38、CD138、SLAMF7和B细胞成熟抗原（BCMA）成为CAR-T免疫疗法治疗MM的靶点。一组接受挽救治疗和自体造血干细胞移植的患者接受了抗CD19 CAR-T细胞回输，10例患者中有2例患者的PFS显著延长[31]。CAR-T细胞疗法（Bb2121）是FDA于2021年批准的第一个抗BCMA CAR-T治疗，由抗BCMA单链可变片段、4-1BB共刺激分子和CD3-zeta信号结构域组成，在Ⅰ期试验中，ORR为85%，45%的患者达到完全缓解，常见的不良反应为血液学毒性，76%的患者出现细胞因子风暴[32]。Ⅱ期研究中，128例患者接受了Bb2121，中位随访时间超过1年，ORR为73%，中位PFS为8.8个月，33%的患者可达到完全缓解，26%的患者达到MRD阴性状态，细胞因子风暴的发生率为84%[33]。此外，CD38 CAR-T单一疗法用于治疗复发难治MM患者，与其他靶抗原组合的临床试验还在探索当中。

2.5 自体造血干细胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，ASCT） ASCT是对患者进行预处理清除患者体内残存的肿瘤细胞后，再将储存好的患者自身外周血造血干细胞回输至患者体内，以恢复正常造血或免疫功能的过程，从而延长PFS，改善患者的生活质量及预后，为MM诱导缓解后的一线治疗方案。Cavo等[34]进行一项前瞻性Ⅲ期临床研究，结果显示与单纯化疗MM患者相比，ASCT治疗有更长的PFS（56.7个月 vs 41.9个月），给予序贯ASCT治疗后部分高危MM患者的PFS、OS均与标危组相接近。新药时代，ASCT是否仍然为MM患者的一线治疗备受争议，Attal等[35]报道，与单独RVd（来那度胺、硼替佐米、地塞米松）相比，RVd后给予ASCT治疗具有更高的CR和更长的PFS。此外，ASCT的最佳治疗时机及复发等问题仍需要进一步探索。

综上所述，随着对MM生物学发展、分子异常和骨髓微环境的进一步了解使得对患者的有效治疗和管理成为可能。PIs、免疫抑制剂、单克隆抗体、CAR-T免疫疗法和新型药物的问世使MM患者PFS、OS得到明显提高，显著改善患者的预后，但ASCT仍然是治疗过程中的基石。在制订MM个体化治疗方案中，应综合考虑患者一般情况、耐受性，还需要早期识别具有高风险特征的患者。此外，需要真实世界的研究来评估治疗带来的益处、存在的毒性和长期影响，联合治疗策略、耐药性机制、新靶点也需进一步探索。

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（收稿日期：2023-03-22） （本文編辑：张明澜）