戴秀娟 李山河 苏小惠 施兆明 戴舜珍

【摘要】 目的：研究比較加味水陆二仙汤、卡格列净、缬沙坦对脾肾两虚型2型糖尿病肾病蛋白尿的临床疗效。方法：选取2020年8月-2022年7月在漳州市中医院就诊的脾肾两虚型2型糖尿病肾病患者90例，随机分为A组30例、B组30例和C组30例。A组采用卡格列净治疗，B组采用缬沙坦治疗，C组采用加味水陆二仙汤治疗，疗程均为3个月。比较三组治疗前后的24 h尿蛋白定量、尿白蛋白/肌酐比值（UACR）、血肌酐（Scr）、估算肾小球滤过率（eGFR），并记录不良反应。结果：与治疗前比较，三组治疗后的24 h尿蛋白定量及UACR均降低，且A组和B组均低于C组，差异均有统计学意义（P<0.05）。与治疗前比较，B组、C组治疗后Scr均降低，C组的eGFR升高，差异均有统计学意义（P<0.05）。三组治疗后的Scr、eGFR比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。三组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：在临床上使用加味水陆二仙汤、卡格列净、缬沙坦治疗脾肾两虚型2型糖尿病肾病是安全有效的，其中以卡格列净和缬沙坦的降尿蛋白作用较显著，而加味水陆二仙汤在降低尿蛋白的同时还可改善肾功能，体现了中西医治疗糖尿病肾病的不同优势。

【关键词】 加味水陆二仙汤 卡格列净 缬沙坦 脾肾两虚 糖尿病肾病

[Abstract] Objective： To compare the clinical efficacy of Modified Shuilu Erxian Decoction， Canagliflozin and Valsartan in the treatment of type 2 diabetic nephropathy proteinuria with deficiency of spleen and kidney. Method： A total of 90 patients with type 2 diabetic nephropathy with deficiency of spleen and kidney in Zhangzhou Traditional Chinese Medical Hospital from August 2020 to July 2022 were selected， they were randomly divided into group A （30 cases）， group B （30 cases） and group C （30 cases）. Group A was treated with Canagliflozin， group B was treated with Valsartan， and group C was treated with Modified Shuilu Erxian Decoction. The course of treatment was 3 months. The 24 h urinary protein quantity， urinary albumin/creatinine ratio （UACR）， serum creatinine （Scr）， estimated glomerular filtration rate （eGFR） among the three group were compared before and after treatment， and adverse reactions were recorded. Result： Compared with those before treatment， 24 h urinary protein quantity and UACR of three groups after treatment were decreased， those in group A and group B were lower than those in group C， the differences were statistically significant （P<0.05）. Compared with those before treatment， Scr in group B and group C were decreased after treatment， eGFR in group C was increased， the differences were statistically significant （P<0.05）. There were no significant differences in Scr and eGFR between the three groups after treatment （P>0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions among the three groups （P>0.05）. Conclusion： Clinically， it is safe and effective to treat type 2 diabetic nephropathy with deficiency of spleen and kidney with Modified Shuilu Erxian Decoction， Canagliflozin and Valsartan. Among them， Canagliflozin and Valsartan have significant effects on reducing urinary protein， while the Modified Shuilu Erxian Decoction can reduce urinary protein and improve renal function， reflecting the different advantages of traditional Chinese and western medicine in treating diabetic nephropathy.

[Key words] Modified Shuilu Erxian Decoction Canagliflozin Valsartan Deficiency of spleen and kidney Diabetic nephropathy

First-author's address： Zhangzhou Traditional Chinese Medical Hospital， Fujian Province， Zhangzhou 363000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.13.020

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病最主要的微血管并发症之一，也是导致终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）的一个主要病因，不仅严重影响糖尿病患者的生活质量，同时也带来沉重的经济负担。有研究显示，中国2型糖尿病患者中DN的患病率为21.8%[1]。如何延缓DN进展一直是近年来的研究热点。蛋白尿是DN的主要临床表现，也是DN进展至ESRD首要的独立危险因素[2]，因此控制蛋白尿对延缓DN的进展具有重要意义。目前推荐用于治疗DN蛋白尿的药物主要是肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）阻滞剂和/或钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-dependent glucose transporter-2，SGLT-2）抑制剂，但相关研究均是与安慰剂对照，尚未见到RAS阻滞剂与SGLT-2抑制剂的头对头研究。为了临床上更好地运用中西医治疗DN，本研究特选用全国名老中医戴舜珍主任医师治疗蛋白尿的经验方“加味水陆二仙汤”与SGLT-2抑制剂、RAS阻滞剂在治疗脾肾两虚型2型DN蛋白尿的临床疗效和安全性方面进行比较，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年8月-2022年7月在漳州市中医院就诊的90例脾肾两虚型2型DN患者。纳入标准：（1）符合2型DN诊断标准[3]；（2）中医辨证为脾肾两虚型[4]；（3）估算肾小球滤过率（eGFR）≥60 mL/（min·1.73 m2）；（4）年龄18～80岁，性别不限。排除标准：（1）妊娠期糖尿病或继发性糖尿病；（2）合并糖尿病急性并发症；（3）妊娠期或哺乳期妇女；（4）精神异常；（5）对本研究药物过敏。按照随机数字表法将患者分为A组、B组和C组，各30例。本研究经医院医学伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2 方法 所有患者均给予基础治疗：改善生活方式，包括健康教育、饮食控制（低盐低脂优质蛋白糖尿病饮食）、适当运动、控制体重、戒烟戒酒、控制血糖（除SGLT-2抑制剂外、胰高血糖素样肽-1受体激动剂、二肽基肽酶-4抑制剂外的降糖药[5]）、控制血压（除RAS阻滞剂外的降压药）、纠正脂代谢紊乱等。A组在基础治疗上加用卡格列净（生产厂家：Janssen-Cilag S.P.A.，注册证号：H20170375，规格：100 mg/片），100 mg/次，1次/d。B组在基础治疗上加用缬沙坦（生产厂家：北京诺华制药有限公司，批准文号：国药准字H20040217，规格：80 mg/片），80 mg/次，1次/d。C组在基础治疗上加用加味水陆二仙汤（芡实10 g、金樱子20 g、黄芪30 g、玉米须30 g），1剂/d。三组均治疗3个月。

1.3 观察指标 （1）比较三组治疗前后的24 h尿蛋白定量、尿白蛋白/肌酐比值（UACR）、血肌酐（Scr）、eGFR。24 h尿蛋白定量采用染料结合终点法测定，UACR采用免疫比浊法测定，Scr采用肌氨酸氧化酶法测定，eGFR采用CKD-EPI公式进行计算。（2）记录低血糖、低血压、高钾血症、急性肾损伤、尿路感染等不良反应发生情况。

1.4 统计学处理 使用SPSS 20.0对数据进行处理和分析，服从正态分布的计量资料用（x±s）表示，组内比较采用配对t检验，多组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD-t法；计数资料用率（%）表示，组间比较采用字2检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组一般资料比较 三组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

2.2 三组治疗前后24 h尿蛋白定量、UACR比较 治疗前三组24 h尿蛋白定量、UACR比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；与治疗前比较，三组治疗后的24 h尿蛋白定量及UACR均降低，且A组和B组均低于C组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3 三组治疗前后Scr、eGFR比较 治疗前三组Scr、eGFR比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；与治疗前比较，B组、C组Scr均降低，C组的eGFR升高，差异均有统计学意义（P<0.05）。三组治疗前和治疗后的Scr、eGFR比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表3。

2.4 三组不良反应发生情况比较 三组治疗期间，仅A组发生1例尿路感染，不良反应发生率为3.33%（1/30），其余均未发现低血糖、低血压、高钾血症、急性肾损伤等不良反应。三组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（字2=2.022，P=0.364）。

3 讨论

DN在祖国医学上归属“下消”“尿浊”“水肿”等诊断范畴。病性属本虚标实，所及脏腑以肾、肝、脾为主[4]。大多数医家认为本病是以脾肾两虚为主要病证，所以治疗的根本在于健脾益肾[6-7]。蛋白属于人体精微物质，赖于肾的封藏，脾的化生及固摄。脾肾虚损导致精微物质外溢，故当固本为要。本研究以健脾固腎为法，运用全国名老中医戴舜珍主任医师治疗蛋白尿的经验方“加味水陆二仙汤”，该方由芡实、金樱子、黄芪、玉米须组方而成。方中芡实甘涩而平，能益肾涩精，且可补脾气，是为君药；金樱子入肾、膀胱、大肠经，味甘、酸、涩，以甘补中，以涩止脱，以酸收阴，是为臣药；黄芪味甘，可益气健脾、利水消肿，是为佐药；玉米须甘淡，能利水消肿，是为使药；四药合用，酸以收之，甘以缓之，酸甘化阴，养阴收涩，脾肾同治，共奏益肾健脾、固护精微、利水消肿之功，正好契合DN脾肾两虚的病机，从而达到控制DN蛋白尿的作用。前期研究发现，戴舜珍主任的芪须四味汤可能通过抑制炎症，从而改善2型DN Ⅲ期微量蛋白尿[8]。还有研究显示，水陆二仙丹能够改善脾肾亏虚，提高脾脏指数，对蛋白尿有显著改善作用[9-10]。

本研究还比较了加味水陆二仙汤、SGLT-2抑制剂、RAS阻滞剂等中西医不同治疗方案对脾肾两虚型2型DN的疗效性和安全性。众所周知，蛋白尿和eGFR是评估DN的重要指标。RAS阻滞剂和SGLT-2抑制剂都是通过降低腎小球内压、减轻肾脏高滤过来达到保护肾脏的作用。其中RAS阻滞剂通过扩张出球小动脉大于入球小动脉[11]，而SGLT-2抑制剂则通过管球反馈收缩入球小动脉[12-13]，两者机制互补，具有异曲同工之妙，被推荐为DN的主要治疗药物。当然SGLT-2抑制剂还可以直接抑制近端钠重吸收，减少肾脏能量消耗[14]，这是RAS阻滞剂所没有的优点。Scholtes等[15]在对13项安慰剂对照研究的事后分析中表明，应用达格列净治疗2型糖尿病伴有蛋白尿患者，无论基线是否给予RAS阻滞剂，达格列净降低UACR的作用基本一致。本研究结果显示，卡格列净、缬沙坦、加味水陆二仙汤在治疗脾肾两虚型2型DN的蛋白尿方面，均能有效地降低24 h尿蛋白和UACR水平，其中以卡格列净和缬沙坦的降尿蛋白作用较显著。由于本研究的缬沙坦使用剂量为80 mg，并未达到每日最大耐受剂量，所以尚缺乏不同剂量的RAS阻滞剂与SGLT-2抑制剂之间的疗效比较。

在本研究中，加味水陆二仙汤降低Scr的同时还升高了eGFR水平，缬沙坦亦能降低Scr但对eGFR升高不明显，而卡格列净治疗前后的Scr和eGFR则无明显变化，三者在统计学方面无明显差异。这可能与本研究的观察病例数较少、观察时间较短及RAS阻滞剂的使用剂量较少有关系，还需大样本多中心随机对照临床试验进一步验证。Wanner等[16]对EMPA-REG OUTCOME研究的分析已经表明，SGLT-2抑制剂（恩格列净）用药后的eGFR水平在早期（前4周内）会出现短暂下降，随后趋于平缓，长期使用后eGFR水平都有升高。不过SGLT-2抑制剂引起的eGFR下降在停药后是完全可逆的[17]，这与使用RAS阻滞剂治疗后eGFR的时间变化规律相似。

研究报道，SGLT-2抑制剂可使生殖感染风险增加约3倍[18]，相比之下，目前的文献并不支持使用SGLT-2抑制剂会增加尿路感染的风险[19-20]。在本研究中，仅卡格列净组发生1例尿路感染，不良反应发生率约3.33%，与缬沙坦组和中药组比较，差异并无统计学意义。

综上所述，在临床上使用加味水陆二仙汤、卡格列净、缬沙坦治疗脾肾两虚型2型DN是安全有效的，其中以卡格列净和缬沙坦的降尿蛋白作用较显著，而加味水陆二仙汤在降低尿蛋白的同时还可改善肾功能，体现了中西医治疗DN的不同优势。

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（收稿日期：2023-03-14） （本文編辑：张明澜）