何梦钰 丁颖 苏梅 蒋雄斌 陈雪松

SWI/SNF染色质重塑复合体参与调控多种基因转录,发挥抑癌基因作用,其多个亚基高频突变与肿瘤发生密切相关,SMARCA4亚基突变为最常见类型[1]。SMARCA4基因位于19号染色体短臂,编码BGR1蛋白,在非小细胞肺癌中突变率约6%[2]。2021年WHO才将SMARCA4/BGR1缺失型非小细胞肺癌(SMARCA4-deficient non-small cell lung cancer,SMARCA4-dNSCLC)列入胸部实体肿瘤新类型。该类型肿瘤临床侵袭性强、进展快、预后差。本文回顾性分析南京医科大学第一附属医院收治的1例SMARCA4-dNSCLC患者临床资料,并进行相关文献复习,对该病的临床、诊断、治疗及预后进行探讨。

临床资料

患者,男性,59岁,吸烟40年,60支/天,因“左侧胸痛10天”于2021年10月入住呼吸科病房。入院后查肿瘤标志物示:NSE 52.88ng/mL。行胸部+上腹部增强CT示左肺门占位伴左肺下叶不张;纵隔及左肺门、腹膜后淋巴结肿大;左侧肾上腺区占位;右肾上腺结节,转移瘤可能;肝脏多发小囊肿,部分转移灶待排;肝右叶前缘稍高密度影,考虑转移灶(图1A-B)。支气管镜检查示:左下叶背段及基底段新生物堵塞管腔,表面坏死,于左下叶背段活检,余无异常(图1C)。病理HE染色提示恶性肿瘤(图1D-E)。病理免疫组化示:CK-pan(+),CK-L(+),Vimentin(部分+),CK7(-),Napsin A(-),TTF-1 (-),CK5/6(-),P40(-),Syn(部分+),CgA(-),CD56 (-),Ki67(约70%+);结合形态学及免疫组化,诊断为低分化癌。完善全基因组二代测序(Next-generation sequencing,NGS)提示SMARCA4 c.2974-1G>C,未检测到EGFR、ALK、ROS 1等常见驱动基因突变。病理标本采用SMARCA4基因计数探针FISH检测(图1F):计数20个肿瘤细胞,SMARCA4/CN37比值约为0.5,SMARCA4平均拷贝数约为1.40,CN37平均拷贝数约为2.80,提示SMARCA4基因缺失。结合病理常规、免疫组化、FISH及NGS结果,诊断为SMARCA4-dNSCLC。患者家属要求回当地医院治疗,随访3个月后死亡。

文献复习

SMARCA4-dNSCLC患者以男性吸烟者多见,常表现为呼吸困难、疼痛、上腔静脉症状、体重减轻等症状[3]。影像学上肿瘤表现为边界不清的浸润性纵隔肿块,压迫相邻结构,易累积血管及胸膜。骨、淋巴结、肾上腺和脑是常见的转移部位。

SMARCA4-dNSCLC病理形态多样,肿瘤细胞较大呈上皮样,分化程度低,需与大细胞癌、神经内分泌癌、NUT癌、黑色素瘤等相鉴别。免疫组化常需组合多种标志物:(1)实体性肺腺癌及鳞癌标志物,如:TTF-1、Napsin A、p40、p63等阴性表达。(2)神经内分泌标志物,如Syn阴性表达或弱表达。(3)间皮特异度标志物,如CK5/6、calretnin等阴性表达。(4)上皮标志物如CK7细胞膜和胞质弥漫强阳性[4-5]。此外,需与SMARCA4缺失型原发性胸部肉瘤(SMARCA4-deficient thoracic sarcoma,SMARCA4-DTS)相鉴别,二者在常见发生部位有所不同,SMARCA4-DTS常发生于纵隔、肺门或肺组织,SMARCA4-dNSCLC常发生于肺实质。本例患者初次组织病理及免疫组化仅提示低分癌并未明确分型,完善NGS检测后提示SMARCA4基因内含子突变导致mRNA 剪切异常,提示SMARCA4蛋白功能缺失,表达缺如可能,为临床明确诊断提供线索,进一步完善FISH检测从而明确诊断。目前NGS检测已发现SMARCA4基因突变包括错义突变、剪接突变、无义突变等类型,其中只有发生无义突变或框内缺失的双等位基因突变才会引起BRG1蛋白缺失[6]。对于用传统病理免疫组化无法明确诊断的病例,采用全基因组NGS检测能为临床提供思路,避免造成误诊及漏诊。

图1 A-B:胸部CT示左肺门占位伴左肺下叶不张(肺窗)及(纵隔窗);C:支气管镜检查示左下叶背段及基底段新生物堵塞管腔; D-E:肺穿刺病理(HE染色,D ×100,E ×400);F:SMARCA4基因计数探针FISH检测(×400)

SMARCA4-dNSCLC的治疗仍较棘手,化疗、单独手术或联合化疗、放疗等多种方案疗效均不显著。一项美国麻省总院的回顾性分析显示,16名SMARCA4-dNSCLC患者分别接受一线含铂双药化疗或化疗+免疫治疗后中位生存期(median progression-free survival,PFS)分别为38天和35天,疗效及预后显著差于其他NSCLC[7]。Ito等报道了1例SMARCA4缺陷型胸部未分化癌患者,虽行姑息性放疗但患者仍全身情况迅速恶化死亡[8]。提示此类型肿瘤从传统放化疗中获益有限。SMARCA4-dNSCLC缺乏EGFR、ALK等常见驱动基因突变,新型信号途径相关靶点药物有待探索。

随着肿瘤免疫治疗的飞速发展,SMARCA4缺失型肿瘤的治疗也获得了新手段。研究发现使用免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)能改善SMARCA4突变肺部肿瘤患者预后[9]。分别有个案报道发现:纳武利尤单抗作为四线方案治疗晚期高肿瘤突变负荷的SMARCA4-dNSCLC患者获得部分缓解(partial remission,PR),疾病控制时间超过14个月[10]。帕博利珠单抗能有效延长1例全身多发转移的PD-L1高表达的SMARCA4-DTS患者生存时间[11]。3例SMARCA4-DTS患者接受了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、紫杉醇和卡铂 (ABCP) 的一线治疗方案,PFS均超过6个月,甚至超过1年[12]。因而,ICIs对SMARCA4缺失型肿瘤的治疗值得进一步尝试,需结合患者免疫标志物表达水平制定个体化方案。

SMARCA4-dNSCLC好发于男性吸烟患者,临床侵袭性强,确诊困难,确诊有赖于组织病理学、免疫组化及基因检测等;目前暂无标准治疗策略,免疫治疗及新型分子通路靶点可能使患者获益,但总体预后差。