廖新根,李洪波,唐智明,胡国柱,余 欢,吴梨华

(江西省人民医院、南昌医学院第一附属医院a.骨科;b.临床研究所;c.病案科,南昌 330006)

退行性骨关节病当中的代表膝骨性关节炎(KOA),以关节软骨的破坏、滑膜增生、炎症以及软骨下骨重建为病理改变特征[1]。在中国,年龄超过60岁的老龄人群患有KOA比例大约是十分之一,这部分患者的生活质量明显受损[2]。减轻疼痛、僵硬,恢复关节正常功能是其治疗的主要目标,主要治疗手段有理疗、药物(非甾体类消炎药)、外科手术等。关节镜清理手术已经应用于膝骨关节炎治疗,取得了一定效果,但临床疗效常常难以达到令人满意。在祖国医学中,KOA属于“痹症”,有“膝痹病”之称,中医治疗可促进疼痛缓解、功能改善,关节结构得以营养和保护[3]。中西医结合治疗膝骨关节炎越来越受到重视。已使用数十年的中药方——风湿康冲剂是针对骨关节炎的经典方,配方由牛膝、杜仲、延胡索、淫羊藿、秦艽、地黄、丹参等中药组成,具备强骨筋、补益肾肝作用[4]。笔者在临床中发现关节镜手术清理和风湿康冲剂口服治疗KOA,均有一定疗效,但两者联合应用的疗效如何并不清楚,其作用机制尚未明确。相对于单纯关节镜手术清理治疗,采用关节镜清理联合风湿康冲剂中西医结合治疗对KOA的疗效如何值得深入研究。本研究探讨关节镜手术配合风湿康冲剂口服对KOA患者金属基质蛋白酶13(MMP-13)、白介素1(IL-1)、转化生长因子β(TGF-β)等炎症指标及临床综合疗效的影响,为临床治疗提供理论和实践依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年1月至2019年12月江西省人民医院收治76例膝骨关节炎患者。纳入标准：确诊为膝骨关节炎;年龄40～70岁;关节炎分期在早、中期,Kellgren-Lawrence(KL)分期为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期;具有关节镜清理手术治疗指征,且患者同意接受关节镜手术治疗。排除标准：存在手术禁忌证(如严重内科疾病);关节炎分期晚期重度骨关节炎,KL分期为Ⅳ期;存在严重焦虑;依从性差。所有患者按诊疗先后顺序编号,然后按单双号交替纳入对照组和试验组。试验组38例,男17例,女21例;年龄41～69岁,平均(48.27±5.83)岁;临床分期为早期24例,中期10例,晚期4例;病程8～66个月,平均(30.46±9.57)个月。对照组38例,男18例,女20例;年龄43～70岁,平均(46.55±6.39)岁;临床分期为早期24例,中期11例,晚期3例;病程9～65个月,平均(32.47±7.17)个月。2组患者年龄、性别、临床分期及病程等临床资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

本研究经医院伦理委员会批准,所有患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法

对照组仅给予关节镜手术治疗,试验组在关节镜手术的基础上联合口服风湿康冲剂治疗。所有患者的关节镜手术均由同一组医师团队实施。关节镜术式主要包括：滑膜清理,骨赘清理,半月板修整成型,软骨损伤清理,游离体摘除。试验组术后第3天开始口服风湿康冲剂(由本院药房提供,药物组成：牛膝10 g,杜仲5 g,延胡索5 g,淫羊藿4 g,秦艽5 g,地黄5 g,丹参5 g,研末),2次·d-1,温开水送服,以1个月为1个疗程,治疗3个疗程,每个疗程之间间隔至少1个月。

1.3 观察指标和评价标准

1)比较2组患者术后1年临床综合疗效,评价方法和标准[5]如下：

术后1年对膝功能活动进行评价,包括疼痛评分、压痛评分、肿胀评分、功能活动障碍分级评分和20 m行走时间。①疼痛评分标准：重度痛3分;中度痛2分,轻度痛1分;无痛0分。②压痛评分标准：重压痛3分;中压痛2分;轻压痛1分;无压痛0分。③肿胀评分标准：显著肿胀3分;中型肿胀2分;轻型肿胀1分;没有肿胀0分。④功能活动障碍分级依据：活动显著受限,3～4级;活动中度受限,2级;活动轻微受限,1级;无活动受限,0级。⑤20 m行走时间：重复行走2次20 m的时间,取平均值,以秒计时间。

临床综合疗效：①无效,症状、体征好转不明显,膝功能活动指标中改进不超过4项;②好转,症状、体征明显好转,关节屈伸活动良好(80°～135°),能参加日常劳动,膝功能活动指标中4项及以上有改进;③显效,膝功能活动5项指标均有显著改进,关节功能活动正常,症状、体征基本消失。总有效率=(显效+好转)例数/总例数×100%。

2)比较2组患者术后6个月和1年血清IL-1β、TGF-β1及MMP-13的表达水平(ELISA法)。

3)比较2组患者治疗期间关节感染、血栓栓塞、肝肾功能受损等不良反应发生情况。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 炎性因子水平

治疗前2组患者炎性因子(MMP-13、IL-1和TGF-β)水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);术后6个月和1年,试验组MMP-13和IL-1水平低于对照组,TGF-β水平高于对照组(均P<0.05)。见表1、图1。

图1 2组患者治疗前后血清MMP-13、IL-1和TGF-β水平比较

表1 2组患者治疗前后血清因子水平比较

2.2 临床综合疗效

试验组总有效率较对照组明显增高(P<0.05),见表2,图2。

图2 2组患者术后1年临床综合疗效比较

表2 2组患者术后1年临床综合疗效比较 例

2.3 不良反应

治疗期间2组患者均未出现治疗相关不良反应。

3 讨论

3.1 西医对KOA的认识

KOA的确切病因未明,目前公认多因素参与发病,如外源性、生物力学、遗传因素等,导致软骨与骨、滑膜代谢改变,最终结构破坏,炎症产生[3,6]。关节软骨的磨损、退变是KOA最基本的病变。有研究[7]表明,骨关节炎中软骨退变的关键在于软骨降解,而软骨降解与细胞因子的异常表达密切相关。生长因子(即合成性细胞因子)与炎性细胞因子(即分解性细胞因子)相互调节使关节软骨基质代谢平衡得以维持(合成与分解)[8]。

炎性细胞因子可介导破坏软骨基质、抑制细胞增殖。IL-1是其中的典型代表[9],它能够刺激产生引起基质降解的基质金属蛋白酶(MMPs),同时可阻碍软骨细胞合成蛋白聚糖和Ⅱ型胶原,促进生成Ⅰ和Ⅲ型胶原,从而使透明软骨变性为纤维软骨,软骨生物力学发生很大变化,最终软骨磨损、缺如[10]。

TGF-β对软骨修复起局部调节作用。TGF-β在正常表达水平时,可以对软骨起着保护和稳定的重要作用,但在病理情况时,TGF-β异常升高表达会破坏软骨正常代谢,诱发形成骨赘[11]。

软骨结构和功能正常维持有赖于软骨细胞和细胞外基质(ECM)的正常功能。其中,ECM又是软骨细胞的必要生长环境条件。为保持ECM动态平衡,其中的一组关键酶MMPs及其组织抑制剂(TIMPs)功不可没,其关节酶的表达和相互作用直接决定了ECM代谢情况;只要ECM代谢失衡,软骨正常代谢就难以进行,骨关节炎(OA)的发生将不可避免[12]。

3.2 祖国医学对KOA的认识

“正气亏虚,肝肾亏虚,筋骨失养”是骨关节炎发生的主要病理基础[13]。在祖国医学领域,对于骨性关节炎的病因病理主要有2种观点：其一,因病致虚,因外伤受损致血气瘀滞、脉络失和,进而肾肝虚亏,逐渐进展成关节炎疾病;其二,因虚致病,多因中老年人肾肝亏虚,肾肝功能不能主养骨筋,外邪容易侵入,湿邪风寒侵入后导致血气瘀滞,逐渐进展为骨质硬化、增生[3,14]。因此,年老患者正气亏虚所致筋骨失养、外邪入侵所致经络痹阻、长期劳损所致血瘀气滞,均会导致膝骨性关节炎发生发展。

3.3 常用的实验室检测指标

科研人员主要从骨内压微循环、氧自由基代谢变化等方面观察中医治疗KOA的作用机理;通过免疫化学、组织化学、电镜、光镜等多种实验技术来观察软骨组织病理改变[15]。近年来,诸如生长因子、细胞因子、金属蛋白酶、一氧化氮合酶等与骨关节炎密切相关的活性蛋白的检测逐渐成为研究关注的焦点。

3.4 风湿康冲剂在骨关节炎治疗中的应用

应用膝关节镜清理术联合中医药治疗膝骨关节炎,效果显著[16]。膝关节镜清理术具有操作简单、恢复快等优势,然而,应用单一的关节镜手术治疗,会存在一些并发症,且远期疗效并不确切,关节镜外科医生对手术后疗效存在担忧[17]。中医医生[15]认为,KOA主因肝肾不足、经络空虚,致使气血瘀滞、经络失养,故以“补益肝肾、通络活血”为原则的中医方案是正确的。王志强[18]对比口服中药桃红四物液和七叶皂苷钠片对膝骨关节炎行膝关节镜清理术后患者的临床疗效,证实桃红四物液口服治疗能够有效缓解膝关节镜清理术后患者的膝关节肿胀、疼痛症状,并能在一定程度上改善患者术后膝关节功能。黄长征[19]的研究证实补肾活血中药联合关节镜治疗膝骨性关节炎临床疗效显著。然而,目前采用膝关节镜结合风湿康冲剂治疗的临床研究甚少。

本研究显示,试验组治疗后MMP-13和IL-1水平低于对照组,TGF-β水平高于对照组,试验组临床综合疗效较对照组更显著(均P<0.05),且治疗期间2组患者均未发生不良反应,说明膝关节镜结合风湿康冲剂治疗KOA可改善炎性因子水平,增强临床综合疗效,且安全性高。在临床治疗风湿病方面,风湿康冲剂的立法遣方理论依据为“肝肾亏虚血瘀”,已累积了多年的丰富经验,疗效肯定[20]。风湿康冲剂使用淫羊藿分量重,具有强筋骨、补益肝肾,祛风湿的功效[21];牛膝引药下行,通络活血,具镇痛抗炎的作用;杜仲补肾肝,含微量元素丰富,抗衰老效果显著;延胡索润燥生津、清热养阴,具有自由基清除、抗血小板聚集和抗炎的作用;秦艽舒经络、祛风湿,具有调免疫、抗炎、抗氧化、护肝等作用;丹参消痈凉血,止痛祛瘀,调经活血。风湿康冲剂亦有调节微循环、促进组织再生修复的作用。可见,风湿康冲剂中的配药大部分具有抗炎功效。

综上所述,膝关节镜清理术配合风湿康冲剂治疗KOA可改善炎性因子水平,提高临床综合疗效,安全性高,有助于患者病情尽快康复。