林忠秋 陈 俊 蒋 霞 陈依雨 张宏亮

(广西医科大学第一附属医院药学部,广西南宁市 530021)

睾酮是人体内最重要的激素之一,血清睾酮水平降低、性腺功能低下(减退)与男性更年期综合征、男性性功能下降、肥胖、糖尿病、不孕不育、抑郁、造血功能异常、女性绝经后性欲低下等多种疾病相关[1-6],目前主要采用睾酮替代治疗来维持患者体内睾酮水平的稳定。临床上常用的睾酮补充药物有甲睾酮、丙酸睾酮、十一酸睾酮、睾酮贴剂等,而十一酸睾酮有口服制剂、注射剂、透皮贴片等多种剂型,疗效确切,成为临床上睾酮补充治疗的首选药物[7]。但有研究显示,外源性补充雄激素可能会对机体造成一定程度的损伤,十一酸睾酮的补充治疗可能会增加心肌梗死、脑卒中、静脉血栓等心血管事件的发生风险[8-10]。此外,Merck &Co.,Inc.于2020年12月启动了十一酸睾酮软胶囊全球退市工作,2021年1月该药正式退出中国市场,这引起了十一酸睾酮疗效和安全性的潜在争议。在人口老龄化的背景下,雄激素制剂在迟发型性腺功能减退的中老年患者中广泛应用,故评价该药的安全性具有重要的临床意义。

美国食品药品监督管理局公共数据公开项目(the US Food and Drug Administration Public Data Open Project,OpenFDA)是美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)于2014年6月2日启动的一项在线公众健康项目,是目前世界上最主要的不良反应监测项目及信号来源。该数据库包括2004年至今的约1 300万份药品不良事件,使用者可通过对接应用程序接口(application program interface,API)直接进行信息检索与挖掘,提取数据库中目标药物的不良反应报告信息并进行全面评价,为药物在临床中的使用提供有参考价值的数据[11-12]。因此,本文对OpenFDA中的十一酸睾酮不良反应报告进行数据挖掘,基于报告比值比(reporting odds ratio,ROR)法分析十一酸睾酮不良反应事件的警戒信号,为临床安全用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源 本研究的数据来源于OpenFDA的药品不良反应数据库(https://open.fda.gov/)。启用数据库交互式图表板块访问 API,进入药品不良事件检索端点,以“testosterone undecanoate”“testosterone undecylate”“Andriol”“Pantestone”为检索词,在“patient.drug.medicinalproduct”中进行检索。根据研究需求,在View选择框中选择不同的计数筛选字段来获取患者的性别、年龄、药物适应证、不良反应事件类型、不良反应事件转归情况(截至最后观察时间出现不良反应事件的患者的转归情况)等数据。其中,不良反应事件类型采用国际医学用语词典制定的系统器官分类(System Organ Classification,SOC)和首选术语进行编码和统计。检索起止时间为2004年1月1日至 2021年7月26日。

表1 比值失衡测量法四格表

2 结 果

2.1 十一酸睾酮不良反应事件的上报情况 2004年1月1日至2021年7月26日,FDA共收到13 305 729例不良反应事件报告,其中有19 466例不良反应事件疑似由十一酸睾酮引起,占全部不良反应事件的0.15%,以2015年上报的例数最多,为2 873例,各年十一酸睾酮不良反应事件报告的数量及变化趋势见图1。发生十一酸睾酮不良反应事件的患者以男性为主,共16 131例,占82.87%;以成年人(18～64岁)居多,共14 016例,占72.00%;给药途径以口服给药为主,共10 256例,占52.69%,见图 2。19 466例十一酸睾酮不良反应事件中,用药适应证不明确的有6 274例,占32.23%,在用药适应证前10位中,有6种用药适应证不属于说明书推荐范畴,见表2。

图1 十一酸睾酮不良反应事件报告年度分布

图2 发生十一酸睾酮不良反应事件患者的性别、年龄及给药途径分布

表2 十一酸睾酮不良反应事件 的用药适应证(前10位)

2.2 十一酸睾酮不良反应事件警戒信号的检测结果 不良反应报告例数≥3且ROR的95%CI下限>1的十一酸睾酮不良反应事件的警戒信号共51个,涉及不良反应事件报告19 938例次(因1份报告可能涉及多个不良反应事件警戒信号,故报告例次合计数大于报告例数)。十一酸睾酮不良反应事件警戒信号的SOC分析结果显示,十一酸睾酮不良反应事件警戒信号共涉及11个SOC,以生殖系统疾病、心血管疾病、精神疾病以及呼吸道、胸和纵隔疾病等为主,各SOC中的ROR值存在差异,见表3。进一步分析十一酸睾酮不良反应事件警戒信号的首选术语分类情况,按信号强弱(ROR值)从高到低排名,前5位依次是梗死(ROR值=17.71)、深静脉血栓形成(ROR值=11.68)、睡眠呼吸暂停综合征(ROR值=10.05)、急性心肌梗死(ROR值=9.43)、肺栓塞(ROR值=7.91),见表4。

表3 十一酸睾酮不良反应事件警戒信号的SOC情况

2.3 发生十一酸睾酮不良反应事件患者的转归情况 十一酸睾酮不良反应事件报告中,有10 622例患者的转归情况不详,有765例患者死亡,有94例患者存在后遗症,而已恢复的患者仅有3 424例,见表5。

表5 发生十一酸睾酮不良反应事件患者的转归情况

3 讨 论

3.1 十一酸睾酮不良反应事件上报的基本情况 从总体不良反应事件报告年度分布表可知,十一酸睾酮不良反应事件的报告数量在2015年达到高峰,随后呈现略微下降趋势。这可能与2014年FDA和加拿大卫生部发布的关于使用睾酮治疗可能增加心血管事件风险的警告相关[16-17]。这些警告引起了医务人员及患者的极大关注,在一定程度上增加了不良反应事件的上报数量,但由于缺乏十一酸睾酮年均用药量数据,故不良反应事件数量分布趋势仍有待进一步探究。在本研究中,有52.69%患者接受十一酸睾酮口服剂型治疗,这与十一酸睾酮口服制剂给药后能与亲脂性溶剂结合,经肠道吸收进入淋巴系统,从而避免肝脏的首过效应,获得与注射剂相同的疗效,且服用方便有关[18]。发生十一酸睾酮不良反应事件的患者性别、年龄特征明显,以男性、成年人(18～64岁)为主,这符合十一酸睾酮的适应证人群,而对于女性与未成年患者,十一酸睾酮主要用于治疗绝经后晚期乳腺癌、颅咽管瘤、克莱恩费尔特综合征、骨髓增生异常综合征[1,19-20]。从用药适应证分析,有32.23%的患者用药适应证不明确,且在用药适应证前10位中,有6种用药适应证不属于说明书推荐范畴,表明十一酸睾酮不良反应事件报告中非适应证用药状况严重。FDA调查发现,在接受睾酮治疗前,有28%的患者未检测睾酮水平[21],有95%的患者不符合指南推荐的适应证及剂量[22-23]。滥用睾酮不但增加患者的心理负担、经济负担、药物使用风险,还会掩盖其他病情。因此,在使用十一酸睾酮等睾酮类药物时,应严格掌握适应证,避免不合理用药及滥用药物。

3.2 十一酸睾酮不良反应事件警戒信号的检测结果分析 本研究挖掘出的十一酸睾酮不良反应事件警戒信号与说明书中的不良反应及注意事项的相关安全性信息基本一致,主要集中在梗死、深静脉血栓形成、急性心肌梗死、肺栓塞等心血管疾病。这与2014年FDA、加拿大卫生部及2016年中国发布的关于使用睾酮治疗可能增加心血管事件风险的警告一致。在临床使用十一酸睾酮时,尤其是在合并心血管基础疾病的人群中使用该药时,应警惕心血管不良反应的发生,而对于患有不稳定心血管疾病(如未控制的心力衰竭、近6个月内有心肌梗死和卒中病史)的患者则不建议使用该类药物[24]。本研究中,睡眠呼吸暂停综合征(ROR值=10.05)警戒信号也较强,故不建议未经治疗的阻塞性呼吸睡眠暂停综合征患者使用该类药物[25]。此外,本研究挖掘到的勃起功能障碍(ROR值=7.55)警戒信号也较强,但这可能是患者自身疾病进展或病情控制不佳所致,难以与十一酸睾酮的不良反应相区分。

值得关注的是,本研究还挖掘到不属于药品说明书收录的十一酸睾酮不良反应事件SOC,例如十一酸睾酮可能引起神经系统疾病、肾脏系统疾病、感染和侵染疾病,主要表现为感觉异常(ROR值=3.22)、遗忘症(ROR值=2.26)、慢性肾病(ROR值=2.28)、急性肾损伤(ROR值=1.53)、肾衰竭(ROR值=1.38)、鼻窦炎(ROR值=1.43)等。目前国内外还未有上述相关不良反应与十一酸睾酮有关联的文献报告,且由于本研究未考虑联合用药的影响,警戒信号检测可能存在误差,因此不能完全排除上述不良反应与十一酸睾酮的相关性,临床使用时应警惕该药对患者神经系统和肾脏系统的损害。

本研究未挖掘到与十一酸睾酮相关的前列腺癌、男性乳腺癌等肿瘤风险警戒信号,对于该类药物是否会增加前列腺癌的患病风险目前仍存在较大争议[26-28],今后还需要更多的高质量研究加以证实。这可能也是最新的指南不推荐有乳腺癌、前列腺癌、可触及的前列腺结节等伴有前列腺癌高危因素的患者使用该类药物治疗的原因之一[25]。

3.3 患者转归情况 本研究19 466例十一酸睾酮不良反应事件报告中,有3.93%的患者死亡,0.48%的患者存在后遗症,而已恢复的患者仅占17.59%。这表明在使用十一酸睾酮过程中出现不良反应者的转归情况可能较差,在用药过程中应加强不良反应的监测,发现疑似不良反应时应及时采取相应措施,避免发生严重的不良反应。

3.4 局限性 本研究无法避免OpenFDA固有的缺陷,如存在漏报、重复报告、患者信息缺失、无法获取联合用药信息等。采用ROR法检测到的不良反应事件警戒信号不代表药物与不良反应事件存在必然的因果联系,只能表明药物与不良反应事件警戒信号有统计学关联,需要进一步根据临床用药研究和评估加以确定[29]。目前不良反应研究多集中于随机对照试验和临床观察,基于OpenFDA等数据库对不良反应事件报告进行信号挖掘,对全面分析和评价药物在临床实际应用中不良反应的发生风险具有重要意义。

综上所述,通过OpenFDA全面分析与挖掘十一酸睾酮不良反应事件警戒信号,有助于提高医务人员对十一酸睾酮不良反应的认识。在临床上使用十一酸睾酮时,除了监测药品说明书中已提到的不良反应,还需密切关注其对神经系统、肾脏系统等的损害,以降低临床用药风险。