李让亮 许飞 郑雪 周雪 高维雅

随着我国社会经济的迅速发展,伴随而来的是人口逐渐老龄化,而糖尿病(DM)是常见老年性疾病之一,发病率呈逐年上升趋势,目前已成为心血管系统疾病、肿瘤性疾病之后的第三大非传染性疾病［1］。这无疑对国人的生命健康造成不良的影响。2019 年国际糖尿病联盟(IDF)调查发现,全球因糖尿病及其并发症而死亡的成年人有420 万左右［2］,而DF 是糖尿病常见并发症之一,具有较高的致残率、病死率。据流行病学调查显示,我国DF 的发病率和致残率分别为4.1%、27.3%［3］,这无疑给社会、家庭以及个人的经济及心理带来沉重的负担。DF 的发病机制目前尚未可知,但大多数学者认为与血糖、血脂代谢紊乱密不可分［4］。目前西医主要以调控血糖、抗感染等进行对症支持治疗,必要时予以手术干预,但疗效往往不甚理想。反观传统中医药具有多靶点、多途径、低副作用等特点,在防治DF 方面具有独特优势。同时,近年来随着中医药对DF 研究的逐渐深入,成就颇丰,受到医学界广泛的关注。故拟从单味中药提取物、中药复方等方面防治DF 的机制展开综述,以期为后期DF 的实验研究及临床运用提供必要的参考依据。

1 传统中医对DF 的认识

1.1 古代医家的见解 纵观祖国浩瀚医学,遍阅中医经典,并无DF 的病名,但根据患者的临床表现可归属于“筋疽”“脱疽”“消渴”等范畴。关于对DF 的描述始于中医经典名著《黄帝内经》：“发于足趾,名脱疽,其状赤黑,死不治；不赤黑,不死。不衰,急斩之,不则死矣”。我国现存最早的外科专著《刘涓子鬼遗方·九江黄父痈疽论》中记载：“发于足指,名曰脱疽,其状赤黑,不治。治之不衰,急斩去之,治不去,必死矣”。二者皆对DF 的发病部位、临床表现以及转归等予以详细描述。《素问·生气通天论》有云：“高粱之变,足生大丁”,指出DF 的发病与饮食密切相关。隋朝医家巢元方在《诸病源候论·消渴候》记载：“以其病变,多发痈疽；以其内热,小便利故也,小便利则津液竭,津液竭则经络涩,经络涩则荣卫不行,荣卫不行则由热气留滞,故成痈疽”,指出DF 病位在经络,而经络闭塞是该病的主要病机。宋朝《圣济总录·消渴门》一书有云：“消渴者……久不治,则经络雍涩,留于肌肉,发为痈疽”,指出久病消渴,则致气血壅滞脉络,肢体肌肉失于濡养,发为痈疽。元朝医家罗天益在其所著《卫生宝鉴》中记载：“消渴者足膝发恶疮,至死不救”,指明了该病与消渴的关系。

1.2 现代医家的认识 现代医家根据自身的临床实践提出了自己的看法,如路波教授治疗消渴病提出“四经辨证”的理论,将DF 归于少阴,提出阳虚寒凝、瘀血阻络是该病的根本病机,确立了温阳散寒、祛瘀通络的治疗原则,临证运用,效果颇佳［5］。亓鲁光教授认为气虚血瘀、脉络痹阻是DF 的基本病机,故临证治疗DF 多以益气、活血、通络等为主要治则［6］。庞鹤教授认为DF病位在下肢经络血脉,其病机为气阴两虚,血脉瘀阻,治疗上主张内外兼治［7］。

2 单味中药提取物治疗DF 的研究

2.1 扶正类 《素问·刺法论》有云：“正气存内,邪不可干；邪之所凑,其气必虚”。扶正类中药草通过改善机体脏腑功能,进而达到提高机体免疫力的目的。现将治疗DF 的扶正类单味中草药提取物列举如下。

绞股蓝具有健脾益气、化痰止咳、清热解毒之良效。李伟等［8］运用高压均质法以制备载绞股蓝皂苷的纳米结构脂质载体(XL Ⅸ-NLCs),后将XL Ⅸ-NLCs作用于DF 大鼠,结果发现可促进DF 大鼠皮肤创面的愈合,其机制与促进表皮干细胞(ESCs)的生长有关,同时可通过抑制DF 大鼠血浆内皮素(ET)水平和提高DF 大鼠降钙素基因相关肽(CGRP)水平改善血管紧张度,这无疑对促进创面的修复大有裨益。太子参具有健脾益气、润肺生津之功效。王林莉等［9］将制成的太子参多糖溶液外涂DF 大鼠溃疡面,结果发现可明显促进DF 大鼠溃疡面的愈合。红景天具有益气活血、通脉平喘之效。景亮等［10］将红景天提取物红景天苷灌胃糖尿病足溃疡(DFU)大鼠,结果发现可明显促进DFU 大鼠创面的愈合,其机制与红景天苷通过影响核转录因子E2 相关因子2(Nrf2)/ Kelch 样环氧氯丙烷相关蛋白1(Keap1)信号通路,提高抗氧化酶如超氧化物歧化酶(SOD)活性及抗氧化因子Nrf2 蛋白的表达,增强DFU 大鼠的抗氧化能力有关。

2.2 祛邪类 《儒门事亲》有云：“邪祛则正安”。中医认为DF 的发病常在正气亏虚的基础上,久之导致血瘀、气滞、湿热等郁结于经络、肢体。通过查阅近年来相关文献将祛邪类单味中草药提取物治疗DF 的相关研究予以概述。

芦荟具有清热、通便、杀虫等功效。郑月月等［11］将芦荟多糖外敷DFU 大鼠创面,结果发现可明显促进大鼠创面的愈合,这与降低血清白细胞介素-1(IL-1)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等炎症因子水平,提高血清碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、血小板衍生生长因子-BB(PDGF-BB)等水平密切相关。鸡血藤具有活血补血、调经止痛、舒筋活络等功效。梁田等［12］发现鸡血藤水提取物通过降低血清C 反应蛋白(CRP)、白细胞介素-6(IL-6)和TNF-α 等水平达到抗炎的目的,最终促进DF 大鼠创面的愈合。姜黄具有破血行气、通经止痛之效。梅希等［13］将姜黄素灌胃DFU 建模小鼠,结果发现可明显提高DFU 建模小鼠创面血管的新生以及创面的愈合,这与姜黄素通过降低血浆IL-1、TNF-α 等炎症因子水平发挥抗炎作用,以及降低血浆丙二醛(MDA)水平、提高SOD 的活性发挥抗氧化应激作用等有关。金鸡毛草具有清热解毒、活血止血等疗效。乐暾等［14］研究发现金鸡毛草水提物呈剂量依耐性提高DF 大鼠缺血组织血管内皮生长因子 (VEGF)的表达,促进缺血组织血管的新生以改善血供,降低CRP、IL-1、IL-6 及TNF-α 等炎症因子的含量以抗炎,以及降低内皮素-1(ET-1)、血栓素A2(TXA2)等水平和提高一氧化氮(NO)、一氧化氮合酶(NOS)等活性以改善血管舒缩,进而促进DF 大鼠足背创面的愈合。玉米须为利水消肿之良药。孙秋等［15］研究发现玉米须提取物呈剂量依耐性降低DF 小鼠炎症因子如CRP、IL-6及TNF-α 等水平以抗炎,降低VEGF、ET-1 等含量及提升NO 的含量以调节血管内皮因子以及降低血糖,这无疑对DF 小鼠具有防治作用。

3 中药复方治疗DF 的研究

有研究发现,在创面愈合过程中转化生长因子-β1(TGF-β1)/Smad3 信号通路起重要的调控作用［16］。如郑东京［17］将臁疮散(由樟丹、枯矾、龙骨、密陀僧等中药组成)外敷DF 大鼠创面,结果发现在DF 创面愈合初期臁疮散通过影响TGF-β1/Smad3信号通路,上调TGF-β1、Smad3 等蛋白的表达,抑制了创面组织细胞的凋亡,促进了DF 创面的愈合,同时还发现在DF 创面愈合后期臁疮散通过抑制TGF-β1/Smad3 信号通路的活性,下调TGF-β1、Smad3 等蛋白的表达,减少了病理性瘢痕的形成,亦对促进DF创面的愈合具有积极作用。同时张春玲等［18］发现丹黄散(由丹参、大黄、当归、沉香、松香、没药等中药组成)亦可通过活化TGF-β1/Smad3 信号通路,上调TGF-β1、Smad3 等蛋白的表达,大大提高了DFU大鼠创面的愈合率。黄强等［19］将当归补血汤(由黄芪、当归等中药组成)灌胃DF 大鼠,结果发现可明显促进DF 大鼠创面的愈合,其机制为降低DF 大鼠血清TNF-α、IL-6、IL-1β 等炎症因子的含量,及创面新生肉芽组织TNF-α、IL-6、IL-1β mRNA 等表达水平而发挥抗炎作用,以及提高DF 大鼠血清VEGF 含量及新生肉芽组织VEGF mRNA 表达而促进血管新生。胡锦庆等［20］将天楼解毒消肿散(由重楼、拳参、制天南星、山柰、樟脑等中药组成)外敷DF 大鼠创面,结果发现可明显促进溃疡面的愈合,这与提高DF 大鼠创面VEGF mRNA 表达及内皮祖细胞(EPCs)计数以促进血管新生,抑制醛糖还原酶(AR)的活性以抗氧化应激密切相关。宋莹莹等［21］将益气养阴通络方(由生黄芪、当归、金银花、玄参、水蛭等中药组成)灌胃DF 小鼠,结果发现可呈剂量依耐性提高胰腺组织中SOD、还原型谷胱甘肽(GSH)活性、MDA 等含量,增强了胰腺抗氧化应激能力,同时亦可提高血清VEGF 含量,促进创面血管新生,这些对DF 小鼠无疑具有防治作用。

4 小结

DF 是DM 并发症之一,严重影响患者的身心健康。近年来随着传统中医药的不断发展,在DF 防治方面的优势逐渐凸显,这与其通过抗炎、抗氧化应激、促进血管新生等方面有效促进DF 创面的愈合紧密相关,这无疑为DF 患者带来福音。