黄城督 张明浩 靳 嵩 杨绪鹏 何 坤 张 雪 王志鹏 赵德信▲

1.牡丹江医学院附属红旗医院介入血管科，黑龙江牡丹江 157011；2.牡丹江医学院医学影像学院，黑龙江牡丹江 157011

原发性肝癌是全球第六大癌症，第三大癌症相关病死原因，其中最常见亚型是肝细胞癌，占75%～85%[1]。肝癌常见于发展中国家，约50%的病例发生在中国，乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染与我国肝癌发生密切相关[2]。多数肝癌患者确诊时已是中晚期，失去外科手术等根治性治疗机会，其自然中位生存期仅8个月[3]。肿瘤局部治疗是不可切除肝癌患者主要治疗手段，在50%～60%的肝癌治疗中起主导作用，经导管动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是肝癌巴塞罗那分期[4]推荐不可切除肝癌患者标准治疗方法。1979年，林贵等在国内使用肝动脉栓塞术（transcatheter arterial embolization，TAE）治疗肝癌患者，开启我国肝癌介入治疗新时代，TACE通过导管将碘油和细胞毒性药物直接输送至瘤体处从而阻断肿瘤供血，成为中国不可切除肝癌患者首次治疗最常用方案[5]。

1 TACE发展及现状

至今，TACE有两种方案，常规TACE（conventional TACE，cTACE）手术终点是肿瘤供血分支完全阻塞可视化[5]，载药微球TACE（drug-eluting bead TACE，DEB-TACE）利用不可吸收栓塞微球以实现细胞毒性药物持续靶向释放[6]。cTACE和DEB-TACE在肿瘤反应、疾病进展时间（time to progression，TTP）或总生存率（overall survival，OS）方面没有显著差异[7]。

TACE的局限性在于瘤体不能完全坏死，受到术后肿瘤微环境缺氧刺激，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）、血小板衍生因子等分泌增加，促血管生成作用显著。肝细胞适应异常氧浓度诱使血窦血流逐渐动脉化，从而导致氧扩散受损，上调促血管生成途径[8]。

2 靶向或免疫药物

2007年，索拉非尼作为首个晚期肝癌一线治疗药物上市。2018年，仑伐替尼疗效在RELFECT试验中得到证明[9]，是十年来第一个在一线环境中被批准用于晚期肝癌的新药。同年，索拉菲尼-瑞戈非尼序贯治疗被证实可能延长患者的生存时间[10]。

肝癌单药治疗客观缓解率（overall response rate，ORR）低于10%[11]，联合治疗成为近年来的研究热点。研究显示，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（A+T方案）OS和无进展生存期（progression-free survival，PFS）明显优于索拉非尼[12]。信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物也在OS和PSF上展现出比索拉非尼更好的优势，其安全性可耐受且可控[13]。

3 联合治疗

根据中国《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》[14]，一线抗肿瘤治疗靶向及免疫药物有索拉非尼、仑伐替尼、多纳非尼、A+T方案以及信迪利单抗加贝伐单抗类似物；二线抗肿瘤药物用于一线系统治疗后病情发生进展的患者，瑞戈非尼、阿帕替尼、卡瑞利株单抗以及替雷利珠单抗被推荐作为二线治疗。

3.1 TACE联合一线抗肿瘤药物

3.1.1 TACE联合索拉非尼 索拉非尼是一种多靶点激酶抑制剂，靶向作用于RAF/MEK/ERK通路和酪氨酸激酶受体达到抑制肿瘤血管生成和肿瘤细胞增殖的双重抗肿瘤作用[15]。

SPACE研究主要终点为TTP，研究显示，DEBTACE联合索拉非尼在改善TTP方面没有临床意义，但研究存在不足，近30%的患者无法进行主要终点评估，30%的患者在违反研究方法的情况下接受进一步TACE治疗[16]。TACE 2研究认为提高欧洲肝癌患者的PFS并不能通过在DEB-TACE中加入索拉非尼实现，TACE联合索拉非尼改善患者预后还需要进一步评估[17]。

TACTICS研究显示，TACE联合索拉非尼组中位PFS为25.2个月，明显长于单一TACE组的13.5个月（P=0.006）；两组1年和2年的OS分别为96.2%和82.7%、77.2%和64.6%；故认为联合治疗可以显著提高临床疗效[18]。基于肝癌反映评估标准[19]，研究中的“Process”定义为患者无法再次接受TACE治疗或从TACE中受益，研究者认为肝癌多中心发病或肝内转移是一种自然的肿瘤生物学现象，新的肝内病变不代表疾病发生进展。因此，TACTICS患者治疗时间（38.7周）明显长于SPACE（21周）及TACE 2（17.1周）。

预测肝癌治疗结果的共识目前尚未统一，由于多数肝癌患者的病因与HBV感染有关，其预后不仅取决于实体肿瘤负担，还与肝功能下降密切相关。考虑到限制研究设计的因素，如研究终点、TACE标准、治疗顺序等，TACE与索拉非尼联合治疗不可切除肝癌患者的临床意义还需要进一步探讨，以上研究最终数据的展示为后续的研究研究和临床推广提供了大量信息。

3.1.2 TACE联合仑伐替尼 仑伐替尼对VEGF和FGF通路具有双重抑制作用，其发挥抗肿瘤作用关键是抑制成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）1-4，是一种选择性多靶点酪氨酸激酶抑制剂[20]。

LANCE是一项肝癌术后使用TACE联合仑伐替尼对比单一TACE治疗高危复发风险患者的前瞻性队列研究，结果显示，联合治疗组患者的中位无病生存期12.0个月较单一TACE组8.0个月明显延长（HR=0.5，P=0.0359）[21]。Lai等[22]对比了不可切除肝癌患者应用仑伐替尼加特瑞普利单抗联合肝动脉灌注化疗与仑伐替尼单药的疗效，三联治疗组与单药组相比，具有更长的PFS（11.1个月vs.5.1个月，P＜ 0.001）和OS（未达到vs.11个月，P＜ 0.001），表明三联疗法可以显著提高晚期肝癌患者的疗效。局部治疗联合仑伐替尼能够延长不可切除肝癌患者生存期，稳定肝功能，具有一定的临床疗效。

3.1.3 TACE联合多纳非尼 多纳非尼是索拉非尼的氘衍生物，可以阻断Raf/MEK/ERK通路信号，并抑制血管内皮细胞生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）和血小板衍生生长因子受体（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）。氘化可以提高药物分子稳定性，延长半衰期，增加全身暴露，因此能减少治疗所需的药物剂量，提高患者药物耐受性[23]。

目前尚未有文献报道在临床上应用TACE联合多纳非尼治疗不可切除肝癌患者。在兔VX2肝脏肿瘤模型研究中，TAE联合多纳非尼可以加强抗肿瘤T细胞反应和杀瘤效果，抑制抗血管生成[24]。这为探索肝癌栓塞治疗联合多纳非尼在提供了理论基础。

3.1.4 TACE联合A+T方案 研究显示，A+T方案与索拉非尼在临床上都能使患者受益，在改善不可切除肝癌患者OS和PFS上A+T优于索拉非尼[25]。也有研究表明，对于未接受过系统治疗的不可切除肝癌患者，A+T方案比单独使用阿替利株单抗的PFS更长[26]。

DEMAND试验[27]主要探究TACE联合A+T方案治疗不可切除肝癌患者的临床疗效以及最佳治疗顺序。研究原理是免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，CPI）通过阻断程序性死亡受体-1（programmed cell death protein-1，PD-1）、程序性死亡受体-配体1（programmed cell death protein-ligand 1，PD-L1）以及细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4介导的信号传导来增强抗肿瘤免疫反应；VEGF可以募集、激活未成熟树突状细胞、调节性T细胞和髓源性抑制细胞至肿瘤部位以发挥强大的免疫抑制分子的作用，加强单剂CPI引发的中度抗肿瘤免疫反应；TACE可致肿瘤及周围肝实质局部缺血缺氧，从而诱导VEGF等促血管生成细胞因子大量分泌[27]。该研究尚在研究中。

3.2 TACE联合二线抗肿瘤药物

3.2.1 TACE联合瑞戈非尼 与索拉非尼相比，瑞戈非尼更有效作用于VEGFR-2、PDGFR-β、FGFR-1和酪氨酸激酶受体c-Kit、Tie-2，抗血管生成作用更广泛[28]。研究显示，TACE联合瑞戈非尼用于一线治疗抵抗肝癌患者的中位OS为14.3个月，优于RESOURCE试验[29]单药治疗数据，但存在样本量较小的不足之处。一线治疗抵抗肝癌患者可能从TACE联合瑞戈非尼中受益，尚且需要前瞻性大规模研究确认。

3.2.2 TACE联合阿帕替尼 阿帕替尼由我国自主研发，可以选择性竞争VEGFR-2的ATP结合位点、降低多种酪氨酸激酶活性并阻断其下游通路，从而抑制血管内皮细胞增殖，减少肿瘤新生血管，达到抗肿瘤目的[30]。研究显示，TACE联合阿帕替尼组9个月和12个月ORR分别为45%和35%，单一TACE组分别为13.64%和9.09%（P＜ 0.05）；两组中位PFS分别为6.0个月vs.12.5个月（P＜ 0.05）[31]。TACE与阿帕替尼联合治疗能够改善不可切除肝癌患者的生活质量。

3.2.3 TACE联合卡瑞利株单抗 卡瑞利株单抗是一种抗PD-1人源化单克隆抗体，可以与阻断PD-1与PD-L1结合，抑制肿瘤细胞逃逸。TACE可以激活新的肿瘤相关抗原诱导特异性T细胞，卡瑞利株单抗通过逆转T细胞衰竭来恢复抗肿瘤免疫反应[32]。研究显示，TACE联合卡瑞利株单抗治疗不可切除肝癌患者可有效控制肿瘤，提高生存率，两者存在协同抗肿瘤作用，保持了较高的抗肿瘤活性，比使用单药治疗效果更好[33]。

3.2.4 TACE联合替雷利珠单抗 替雷利珠单抗是IgG 4单克隆抗体，设计目的是减少与巨噬细胞上Fcγ受体结合，以消除抗体依赖性细胞吞噬作用，从而降低抗PD-1治疗的耐药性，对PD-1具有高亲和力和结合特异性[34]。目前尚未有研究探讨TACE联合替雷利珠单抗的临床疗效。值得一提的是，有病例报道患者使用TACE联合替雷珠单抗治疗三个疗程后，肿瘤体积明显缩小、放射反应完全，挽救性切除后病理检查发现肿瘤完全坏死，肿瘤-非肿瘤界面大量淋巴细胞浸润[35]。TACE联合替雷利珠单抗可能协同激活免疫反应，为后续的研究提供了新的思路。

4 总结

TACE有助于局部肿瘤控制，防止肿瘤进展，可以用作新辅助治疗或肝部分切除术以及肝移植的桥接，是临床上不可切除肝癌患者治疗首选。靶向药物以及免疫抑制剂的引入可以有效提高不可切除肝癌患者生存率，改善生活质量。TACE术后瘤体及局部肝组织受到缺氧刺激大量分泌促血管生成因子，抗肿瘤药物可以选择性阻断这些通路，基于这一原理，TACE联合靶向或免疫治疗成为现阶段不可切除肝癌诊治的研究热点。部分研究表明联合治疗较单一疗法能够显示其优越性，但研究结果受多种变量影响，目前尚无统一标准。总的来说，肝癌的治疗正在向精准、联合、多样化发展，肝癌的MDT治疗模式将有望开启新的篇章。