吕东来 许春伟 王崇 桑秋菊

1 病例资料

患者为老年女性，73岁，2020年11月8日因“胸背疼痛伴活动后喘憋1月余”就诊于解放军联勤保障部队第九〇一医院。外院胸部X线检查显示双侧肺野内多发块状阴影。2020年11月10日行正电子发射计算机断层扫描（positron emission tomography/computed tomography, PET/CT）显示：（1）右肺上叶尖段软组织肿块，肿块大小为4.7 cm×4.2 cm，18F-2-脱氧葡萄糖（18fluoro-2-deoxyglucose, FDG）代谢异常增高，最大标准化摄取值（maximum standard uptake value, SUVmax）为11.9，考虑恶性病变，以右肺上叶周围型肺癌可能性大；（2）双肺多发结节灶，FDG代谢异常增高，肝脏多发略低密度灶，FDG代谢异常增高，双侧肾上腺结节灶，FDG代谢异常增高，双肺门、纵隔内主动脉弓旁、降主动脉旁及右侧腋窝多发肿大淋巴结，FDG代谢异常增高，右上臂肌肉内结节状FDG代谢轻度增高灶，均考虑转移瘤可能性大；（3）右侧胸腔积液；（4）左侧肱骨、双侧锁骨、双侧肩胛骨、胸骨、多根肋骨、多个椎体及附件、骨盆骨及双侧股骨见多个放射性摄取异常增高灶，CT上小部分病灶呈成骨性骨质破坏（图1）。个人史：既往体健，无烟酒史，油烟接触史50年。该病例报道已获得患者家属知情同意。2020年11月8日行肝脏病灶穿刺活检，组织病理学结果示：低分化鳞状细胞癌（图2A）。免疫组化结果：细胞角蛋白7（cytokeratin 7, CK7）（+），P63（+）（图2B、图2C），甲状腺转录因子1（thyroid transcription factor-1, TTF-1）（-）（图2D），P40（+），天冬氨酸蛋白酶A（novel aspartase proteinase A, Napsin A）（-），Ki67（60%+）。程序性死亡配体1（programmed death ligand 1, PD-L1）免疫组织化学染色（22C3）结果：肿瘤比例评分（tumor proportion score, TPS）为0分、综合阳性评分（combined positive score, CPS）为0分。肺癌16个相关基因二代测序（next generation sequencing,NGS）（杭州瑞普基因检测）发现癌细胞存在棘皮动物微管相关蛋白样4（echinoderm microtubule associated protein like 4,EML4）-间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）融合（V1亚型，融合功能区域：E13、A20）、TP53exon10 p.L348S（c. 1043T＞C）突变，丰度为70.04%。结合临床症状及辅助检查结果，该患者诊断为晚期肺鳞癌（cT4N3M1c，IVB期），ALK驱动基因阳性。

图1 PET/CT扫描结果。A：右肺原发病灶和广泛的转移病灶；B：骨性骨质破坏。Fig 1 Results of PET/CT scan. A: primary and extensive metastatic lesions of lung cancer; B: bone destruction. PET/CT:positron emission tomography/computed tomography.

图2 患者肝脏穿刺肿瘤组织标本的组织病理学和免疫组化染色结果。A：苏木精和伊红染色显示低分化鳞状细胞癌（×100）；B、C：CK和P63免疫组化呈强阳性（×100）；D：没有观察到TTF-1的表达（×100）。Fig 2 Histopathological and immunohistological findings of the tumor tissue samples. A: Hematoxylin and eosin staining showed a poor differentiated squamous cell carcinoma (×100); B, C: Immunostaining for CK and P63. The tumor was strongly positive (×100); D: No expression of TTF-1 was observed (×100). TTF-1: thyroid transcription factor-1.

完善辅助检查期间患者病情进展迅速，肝功能严重恶化，嗜睡伴进食困难。按照美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）标准，患者体能状态（performance status, PS）为4分，无法接受常规化疗。糖类抗原（carbohydrate antigen, CA）125和CA199基线水平分别为16,125 U/mL和181.7 U/mL。完善基线影像学评估（图3A）后于2020年12月3日起给予恩沙替尼（225 mg,qd）口服治疗，唑来膦酸注射液治疗骨转移瘤。其中使用恩沙替尼前3日，患者因进入浅昏迷状态用药困难，仅分次服用恩沙替尼200 mg，用药第4日患者神志恢复清醒，恢复正常用药剂量。至2021年2月24日复查CT，显示大多数靶病灶均明显退缩，胸水消退。根据实体瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST）1.1评价疗效为部分缓解（partial response, PR）（图3B）。CA125和CA199水平分别降至56 U/mL和8.5 U/mL。患者治疗期间出现2度皮疹，身体状况明显改善，PS评分由4分恢复到1分。用药5.5个月后CT复查显示右肺原发性病灶退缩，弥漫性肝转移病灶消失（图3C）。2022年6月患者出现头痛伴双侧视力下降、肢体进行性无力并发展至瘫痪，遂行头颅磁共振示颅内多发转移癌伴大面积水肿。RECIST 1.1评价疗效为疾病进展（progressive disease,PD）。患者家属拒绝放疗，于2022年7月10日起采用洛拉替尼（100 mg,qd）口服治疗。至7月30日，患者视力、食欲及左侧肢体功能恢复，但出现谵妄、幻时、认知功能障碍等中枢系统不良反应，遂将药物减量（75 mg,qd）。2022年11月19日患者再次出现食欲减退、头痛并伴癫痫发作，患者家属拒绝进一步检查，返回当地维持治疗。

图3 治疗前后胸腹部CT显示的靶病灶变化情况对比。A：恩沙替尼治疗前；B：治疗后83天；C：治疗后169天。Fig 3 Comparison of several target lesions on chest and abdomen CT before and after treatment. A: before treatment of Ensartinib; B: 83 days after treatment of Ensartinib; C: 169 days after treatment of Ensartinib.

2 讨论

在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）中，ALK融合突变的发生率为2%-5%，且几乎都发生在肺腺癌中[1]。先前对亚洲患者的队列研究显示ALK基因融合突变在肺鳞癌中非常罕见，发生率仅为0.7%[2]。因此肺鳞状细胞癌中ALK融合突变的靶向治疗也鲜见报道。据我们所知，这是1例报告EML4-ALK融合和TP53共突变的肺鳞癌患者采用第二代ALK抑制剂恩沙替尼治疗的成功案例。

通过检索中国生物医学文献数据库、中文科技期刊数据库、万方数据库以及PubMed、EMBASE等，本文归纳了迄今为止接受靶向药物治疗的ALK融合突变肺鳞癌病例情况[3-13]。如表1所示，相关患者只有11例，一线使用的靶向药物包括克唑替尼和阿来替尼。在这些少数病例中，只报道了1例ALK和ROS1双重融合共突变[11]，1例罕见包含连接蛋白1的CAP-GLY结构域（CAP-GLY domain containing linker protein 1,CLIP1）-ALK融合突变[13]。这两例患者均使用NGS作为较新的技术来取代先前的检测技术，并获得了新的发现。我们认为荧光原位杂交（fluorescencein situhybridization, FISH）、免疫组织化学（immunohistochemistry, IHC）或实时荧光定量聚合酶链反应（real-time fluorescence polymerase chain reaction, RTPCR）实验固有的技术局限性导致无法同时检测到更全面的突变靶点，并难以发现罕见的融合突变，NGS检测应被更多地采用。

表1 迄今为止ALK突变肺鳞癌病例靶向治疗情况Tab 1 Attempts of targeted treatment of lung squamous cell carcinoma cases with ALK mutations so far

在ALK基因重排的肺腺癌中，EML4-ALK和TP53共存突变的比例约为5.5%[14]，而肺鳞癌患者中没有相关数据。此外，伴随TP53共突变对ALK融合突变NSCLC治疗的影响仍不确定。在表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）突变NSCLC的靶向治疗中，TP53突变将导致靶向药物反应下降、预后变差[15]。然而TP53突变与克唑替尼治疗ALK突变肺癌患者疗效之间的关联研究存在矛盾结论[1,14,16]。迄今为止，只有一项研究[1]报道TP53共突变对ALK突变NSCLC患者的靶向治疗产生负面影响。本例患者经恩沙替尼治疗后，由浅昏迷状态迅速清醒，病灶持续退缩，提示恩沙替尼对于该类型共突变患者有确切的疗效，但仍有必要进一步研究TP53共突变对ALK突变肺鳞癌的长期影响。

另外回顾性分析11例经ALK抑制剂治疗的肺鳞癌患者的一般特征，平均年龄为（53.73±13.74）岁，女性为主（男性4例，女性7例）[3-13]。考虑到分子病理学检测手段的时代局限性，2017年以前报道患者的致病基因的共突变无法明确，且靶向药物多采用一代ALK抑制剂克唑替尼为主，治疗线数多为2线。进一步观测疗效可以发现ALK突变的肺鳞癌患者应用克唑替尼或者阿来替尼治疗的PFS均较短，明显差于同类药物在肺腺癌中的药物反应时间。此外这些患者中的老年人对药物的反应和预后更差。在队列病例中[3,6]70岁以上的2例患者接受了克唑替尼或阿来替尼的一线治疗，但疾病均快速进展，只维持了1个月和1.4个月的PFS。然而本例患者73岁，一般状况差，且EML4-ALK融合突变为疗效相对较差的V1亚型，结果采用恩沙替尼一线治疗不但取得PR的良好疗效，且PFS达到19个月，远超此前报道的所有同类病例，表明恩沙替尼或许是此类患者一线治疗的较好选择。后期患者出现颅内进展，未行基因检测情况下予以洛拉替尼治疗，见效，虽维持时间较短，但也为该类型患者的二线治疗选择提供了部分依据。

本文描述1例EML4-ALK（V1）融合和TP53高丰度共突变的老年肺鳞癌患者，使用恩沙替尼治疗迅速见效，并创造了有文献报道以来ALK阳性肺鳞癌患者靶向治疗最长的PFS。本文的研究结果可能对该类型肺癌患者的治疗提供一些启示。