郑永昌，毛一雷

（北京协和医院 肝脏外科，北京 100730）

1 我国肝癌的疾病负担

在全球范围内，肝癌多发于东南亚、西太平洋地区和中非国家。在我国，原发性肝癌在总体癌症中，发病率居第4位，致死率居第2位。2020年，我国肝癌年新发病例达41 万人，占全球45.3%，死亡39.1万人，占全球47.1%[1-2]。由于恶性程度高，起病隐匿，诊断时大多处于中晚期，因此肝癌的预后较差，国际上肝癌的5年生存率仅为14.1%[3]。除疾病负担外，肝癌也造成沉重的个人和国家经济负担[4]，积极有效的肝癌防治有明显的卫生经济学效益。

根据国家癌症中心报告，2003—2005年间我国肝癌人群的5年生存率仅为10.1%，远低于总体癌症人群30.9%的5年生存率；而2015年报告显示整体癌症5年生存率提升至40.5%，但肝癌预后仍较差，尤其指出了癌症筛查和早诊早治的不足。2016 年，根据党的十八届五中全会战略部署，《“健康中国2030”规划纲要》[5]中要求，到2030 年将我国所有癌症的整体5年生存率较2015年提高15%。作为在癌症领域的实施指导，国家卫健委等10部门联合制定了《健康中国行动——癌症防治实施方案（2019—2022年）》，设立了到2022年总体癌症5年生存率比2015年提高3%的目标，这对我国的肝癌防治工作提出了挑战。由于早期肝癌缺乏典型症状，大多数肝癌在发现时已经到了中晚期，且由于肿瘤体积大、侵犯血管、肝外转移、肝功能差等因素，治疗手段受到很大的局限，提高肝癌患者5年生存率尤为困难，因此必须要多管齐下，包括推动肝癌早期诊治。

我国肝癌的高危人群主要包括乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染者、有过度饮酒习惯者、非酒精性脂肪性肝炎患者、肝硬化患者，以及有肝癌家族史的人群。每年约有3%～6%的慢性HBV相关性肝硬化患者发生肝癌。自上世纪90年代我国开启乙肝计划免疫开始，乙肝年新发人数逐渐下降，近年来基本维持在100万/年左右；同时，得益于临床研究的进步，HBV、HCV感染被有效地抑制。

尽管在控制病毒性肝炎引起的肝癌方面取得了一些进步，但其他病因引起的肝癌发病率升高仍不可忽视，最值得注意的是我国人群饮食结构变化带来的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），包括非酒精性脂肪性肝炎（NASH）所引发的肝癌。越来越多的证据表明，NAFLD带来的肝癌负担正在上升，这一点在西方国家尤为明显[6]；NASH引发的肝癌年发病率在1%～2%之间[7]，几乎与病毒性肝炎引发的肝癌相当，这导致了国内外的肝癌病因谱的改变。

综上所述，当前晚期肝癌的治疗难度大，早期肝癌的治疗效果相对较好，并且由于肝癌病因谱的变化，使得肝癌高危人群有所转变。所以，系统地筛查肝癌高危人群，推动肝癌早发现、早治疗应该是实现提升肝癌患者5年生存率这一目标的工作重点。事实上，《健康中国行动——癌症防治实施方案（2019—2022年）》也部署了推广早诊早治、建立长效筛查机制的工作要求。近两年多个专家协作组织推出的肝癌早诊早治指南，即是对该《方案》的初步落实。

2 肝癌治疗的进展与局限

当前，手术仍是肝癌患者获得长期生存的主要治疗方式，尤其是手术切除的小肝癌，根据复旦大学肝癌研究所的数据，其5 年生存率达到62.7%[8]。此外，近年来以靶向治疗和免疫治疗为代表的系统治疗迎来了极大发展，如酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼、瑞戈非尼、仑伐替尼，血管内皮生长因子抑制剂贝伐珠单抗，PD-L1 抑制剂阿替利珠单抗，以及靶向-免疫联合治疗方案如阿替利珠单抗+贝伐珠单抗的“T+A”方案，为提高晚期不可切除肝癌患者的生存获益、改善生活质量提供了机会。上述的手术治疗、系统治疗，联合经导管肝动脉化疗栓塞（TACE）、消融术、肝动脉灌注化疗（HAIC）、局部放疗、90Y放射栓塞技术等各种局部治疗，为各期肝癌患者的规范化治疗和晚期不可切除肝癌患者的转化治疗提供了新的契机。

但肝癌患者的总体生存率仍然受到很大局限，2020年，中国有41万人新发肝癌，有超过39万人死于肝癌，数据提示肝癌相对于我国其他常见的癌症病死率较高，预后相对较差，仍是我国癌症防治领域的难题。这其中，肝癌患者确诊时已是中晚期的比例达到50%～70%，这与作者单位收治肝癌患者的经验相符，这些中晚期肝癌患者的生存率显著低于早期肝癌患者，即使经过系统治疗、转化治疗获得手术机会，对于生存率的改善仍是相当有限的。总体来说，比例庞大的中晚期肝癌严重限制了肝癌的总体生存率，而且系统治疗、转化治疗往往药物价格昂贵、治疗周期长，对公共医疗资源和患者经济带来的负担远大于早期肝癌。这提示需要各方面的努力来改善患者的生存，除了在三级医院进行肝癌诊治，还需要完善依托分级诊疗的肝癌早期筛查体系，使肝癌诊治的关口前移。

综上所述，我国的肝癌患者发现晚、早期诊断率低，这可能是造成肝癌5年生存率低的关键因素。虽然新发展的靶向-免疫联合治疗方案对于中晚期肝癌的“抢救式”治疗有一定效果，但是对于提高5年生存率的作用可能有限，同时还造成巨大的卫生经济学负担。

3 癌症早期防治带来的借鉴

上文从我国肝癌的流行病学现状和治疗进展方面分析，均提示肝癌早期防治的重要价值。疾病的早期防治并非一个新概念，毛泽东主席曾多次提出“防治疾病，以防为主”；而针对我国肝癌现状，防治则更需强调“早期”——包括针对病因的预防和对早期患者的及时发现、及时诊断、及时治疗。从历史实践来看，癌症的病因预防和早期治疗为解决重大的公共卫生问题提供了极有力的支撑，如我国实施的乙肝计划免疫和日本建立的胃癌早期筛查体系。

自世界卫生组织在1997 年推荐所有国家将乙肝疫苗纳入国家计划免疫体系以来，5 岁以下儿童的乙肝表面抗原（HBsAg）携带率从疫苗前时代的4.7%降为2017年的0.8%[9]。我国从1992年开始实行乙肝计划免疫，2002年起免费为新生儿接种乙肝疫苗，我国一般人群HBsAg携带率从1992年的9.75%降至2006年的7.18%[10]；5岁以下儿童HBsAg携带率从1992年的9.7%下降至2014年的0.3%[11]。乙肝病毒感染人数的大幅减少，极大地减少了病毒性肝炎、肝硬化所引发的肝癌病例。如果继续实行这个疫苗政策，几十年后，甚至可能从根本上改变我国的肝癌病因谱。从卫生经济学上看，这种针对肝癌病因的阻断性预防可能是最为合理、有效的经济支出。

另一个成功的先例是日本对胃癌的早期管理。日本胃癌的发病率高，曾经是重要的疾病负担。但将胃镜检查纳入常规筛查方案后，胃癌诊断大大提前，胃镜下切除率高，胃癌的5年生存率大幅提高，达68.9%～77.1%[12]。这种基于癌症筛查体系的早诊早治对于改善癌症患者生存的效果显著，这也为我国通过早期防治推动肝癌的总体5 年生存率提升提供了重要借鉴。

4 需要推动我国肝癌早诊早治

基于上文分析的我国肝癌防治现状和癌症早期防治的成功经验，在延续以乙肝计划免疫为代表的病因预防基础上，完善肝癌高危人群的筛查、监测体系，推动肝癌早诊早治应作为达成“将我国肝癌患者总体5年生存率提高15%”目标的重中之重。根据中国的肝癌分期方案（CNLC），如果肝癌被早期发现，Ⅰa、Ⅰb期的肝癌经治疗5 年生存率可高达77.2%和62.5%，而到了Ⅲa期或者Ⅲb期，即使有手术机会和系统治疗，5年生存率仅23.8%，或者中位生存期仅4～11个月[13]。由此可见，早期肝癌患者经过治疗后生存获益明显，如果相当一部分患者就诊时处于肝癌的早期，那么非常有可能达成5 年生存率提升15%的目标。

国家卫健委2017、2019、2022年版《原发性肝癌诊疗规范》对于肝癌高危人群的筛选流程给予了明确说明，但我们在实际工作中接诊的仍是大量的中晚期患者，很多还是城市居民，通过问诊了解到，这部分患者对于自身属于肝癌高危人群、肝癌筛查的必要性，以及肝癌筛查的方法一无所知——比如不了解乙肝表面抗原携带者需要接受肝癌筛查——这体现出对这些患者的基层医疗管理和卫生宣教严重不足。对于肝癌早期筛查的宣教不足，和基于分级诊疗的肝癌早期筛查体系不成熟，已经成为肝癌早诊早治的瓶颈所在。我们认为，各级卫生主管部门和医疗单位应该向潜在的肝癌高危人群加大宣教力度，并将肝癌早期筛查作为防治的重点工作——这可能是最为经济和有效的提升肝癌总体5 年生存率的路径。

5 肝癌早筛和监测的策略

实现肝癌患者早诊早治要建立规范有效的早筛与监测策略，这包括明确识别风险人群、采取简单可靠的检测手段、制定规范的监测程序和召回策略。国家卫健委2017、2019、2022年版《原发性肝癌诊疗规范》均推荐，将存在HBV/HCV感染或任何原因引起的肝硬化患者纳入监测程序[14-16]。此外，由于肝癌病因谱的转变，多因素预测模型可以辅助更精准的风险分层，2022 年版《原发性肝癌诊疗规范》推荐使用aMAP评分（age-Male-AlBi-Platelets score）确定肝癌高风险人群[14]，提示进一步优化筛查程序纳入标准的可能。

对肝癌高危人群，每6 个月进行肝脏超声检查联合甲胎蛋白（AFP）检测是肝癌筛查与监测的基本措施，其对于早期肝癌的灵敏度约63%[17]。近来陆续出现了一些进一步优化和补充一线监测的方案，包括根据病因学背景调整AFP阈值[6]、AFP联合其他分子标志物如血清甲胎蛋白异构体（AFP-L3）和异常凝血酶原（DCP）[16，18-19]、采用新型血清分子标志物如microRNA组合[20]，以及结合生物标志物和临床特征的多因素诊断模型如GALAD模型（性别、年龄、AFP-L3、AFP、DCP）[21-22]。这些对于一线监测方案的补充，有利于适应肝癌的异质性，实现更优的灵敏度和特异性。2019年版《原发性肝癌诊疗规范》推荐，对AFP阴性人群采取AFP-L3联合DCP的筛查手段提高早期诊断灵敏度[16]；2022年版《规范》进一步将microRNA组合检测试剂盒与GALAD模型纳入了对AFP阴性人群的筛查推荐[14]。《中国肝癌早筛策略专家共识》[18]和《原发性肝癌的分层筛查与监测指南（2020版）》[19]则参考国外指南，推荐在医院门诊/体检机构采用AFP、DCP和AFP-L3三者联合检测作为基础筛查手段。

计算机断层扫描（CT）和磁共振成像（MRI）是对一线筛查异常者进行诊断和分期的主要工具，根据影像学征象对肝癌极高危人群进一步缩小范围、采取分层管理，对于早诊早治具有重要意义。对于肝癌高危人群，推荐每6个月进行肝脏超声联合AFP的一线监测；对于初筛异常者采取进一步诊断性影像学检查或穿刺活检，根据随访发现的结节大小、AFP升高情况，结合诊断性影像学检查的典型肝癌表现，采取分层管理。值得注意的是，对于不明确的筛查结果，依据指南进行合理的随访管理是避免过度诊疗、减少假阳性结果可能导致的伤害的关键，因此肝癌的早期筛查需要强调规范性。

6 小结与展望

对肝癌风险人群的识别、宣教和早期筛查，加之可靠、规范的筛查监测手段是提高肝癌早期诊断率的必备条件。肝癌早诊早治，是提高我国肝癌患者总体5 年生存率的最重要一环，也是我国当前肝癌防治体系的瓶颈所在。因此我们必须强调，为实现《“健康中国2030”规划纲要》中肝癌5年生存率提高15%的目标，应将早诊早治放在工作首位。《原发性肝癌诊疗规范》[14-16]、《中国肝癌早筛策略专家共识》[18]和《原发性肝癌的分层筛查与监测指南》[19]等指南对于肝癌早期筛查的程序作出了指导；在此基础上，加大对肝癌高危人群的宣教力度、完善基于分级诊疗的早期筛查体系、规范化肝癌早期筛查，才能够发挥最大的卫生经济学效益，达到最好的治疗效果。