刘飞，胡伟，李锴，杨玉龙

（1.南京医科大学康达学院第一附属医院/连云港市第一人民医院 肝胆外科，江苏 连云港 222061；2.同济大学附属东方医院 胆石病中心，上海 200120）

目前临床中对于非结石性胆源性胰腺炎患者常建议行腹腔镜胆囊切除术（Laparoscopic cholecystectomy，LC），然而部分患者LC术后仍再发胰腺炎。随着内镜技术的发展，发现其根本病因在于胆胰合流异常等非结石性因素，内镜下治疗可取得较好效果，故笔者对其进行综述。

1 非结石性胆源性胰腺炎的发病机制

胆源性胰腺炎（acute biliary pancreatitis，ABP）是指由胆道系统疾病引起的胰腺炎，占我国胰腺炎总数的60%以上，包括胆囊结石、肝内胆管结石和胆总管结石引起的胆石性胰腺炎（acute gallstone pancreatitis，AGP），以及胆道蛔虫、胆胰合流异常、十二指肠乳头旁憩室、Oddi括约肌功能障碍、十二指肠乳头炎和壶腹部周围肿瘤等非胆石性胆源性胰腺炎[1-2]。

非结石性胆源性胰腺炎发病机理目前尚未完全明确，主要考虑为各种原因导致胰管流出道不畅和胆汁逆流进入胰管、进而导致胰管高压、胰腺被膜张力增高和胰腺腺泡细胞损伤，活性胰酶释放和炎性细胞激活导致中性粒细胞过度激活，进而释放大量炎症介质包括细胞因子，通过炎症介质网络引起连锁和放大效应引起胰腺出血和坏死，严重者可并发腹腔室隔综合征和多器官功能衰竭[3-5]。针对非结石性胆源性胰腺炎的治疗，目前国内外指南和学者建议行胆囊切除术，并且认为胆囊切除术能预防胆源性胰腺炎的复发[6-7]。

2 非结石性胆源性胰腺炎诊治面临问题与挑战

然而我们在临床工作中常常遇到如下问题[8-9]：（1）为什么非结石性胆源性胰腺炎患者在胆囊切除或ERCP取石后仍发生胰腺炎，有的甚至频繁发作？（2）胆胰系统作为一个整体，我们考虑了多少胆囊外因素？（3）为什么部分患者胆道梗阻之后没有发生胰腺炎？

胆胰汇合部是胆总管末端、主胰管开口及十二指肠乳头之间的区域，由纤维肌性组织包裹形成胰管括约肌、胆括约肌及Vater壶腹括约肌称为Oddi括约肌，是胆胰外科许多问题和困惑的根源。胆胰汇合部完成复杂生理功能常依赖正常的解剖结构和调控机制，而当其存在解剖异常和功能障碍时可导致胆汁和胰液排出受阻，胆汁、胰液和肠液反流，消化酶异位激活及其对胆胰组织的消化性损害等，并可能造成肠道菌群向胆胰管的逆行移位和定植，从而引发胆胰系统的各种病理变化[10]。

随着胆胰外科和内镜（十二指肠镜、胆道镜、胆道子母镜、Spyglass）技术不断发展完善，使得我们对这一部位的相关疾病的认识更加全面和深入。该部位存在先天性和获得性疾病，有器质性和功能性疾病，也有良性和恶性疾病，还有腔内和腔外疾病。这一外科中“被遗忘的角落”部位的病变在超声、CT甚至MRCP等影像学检查中均难以体现[11-12]，部分临床医师缺乏对非结石性胆源性胰腺炎的病因如隐匿性胰胆反流的深入理解和认识，故胆胰汇合部的疾病常被临床医师所忽略。

然而我们在临床实践中发现部分非结石性胆源性胰腺炎的发病原因常不在胆囊本身，而往往与胆胰汇合部疾病密切相关，如隐匿性胰胆反流、十二指肠乳头旁憩室等疾病往往通过胆囊结石、胰腺炎等疾病表现出来[13-14]。Kamisawa等[15]也指出胆管或胰管括约肌先天性缺失、薄弱或功能失调等原因导致的胆汁胰液相互反流与胆源性胰腺炎、胆道结石等胆胰疾病关系密切。然而临床中我们常注重解决由胆胰汇合部疾病引起的继发病变，而忽略胆胰汇合部疾病本身。故笔者认为对于非结石性胆源性胰腺炎，我们应明确其真正病因并进行精准外科治疗，进而使患者获益最大化。

3 隐匿性胰胆反流与非结石性胆源性胰腺炎

3.1 隐匿性胰胆反流定义及诊断

胰胆管合流异常（pancreaticobiliary maljunction，PBM）为胚胎发育异常导致胆胰管在十二指肠壁外形成解剖上高位汇合，形成较长的共同通道，进而导致Oddi括约肌失去对胆胰汇合部位的控制，使得胰液和胆汁互相反流，胰液反流进入胆道易导致胆道炎症、结石甚至癌变，而胆汁反流入胰管则会引起胰腺炎[16]。临床中MRCP等影像学检查胰管与胆管在十二指肠壁外汇合形成的共同通道成人长度≥15 mm、小儿＞5 mm可诊断为PBM[17]。同时，胆汁内淀粉酶增高也是确定胰胆管合流异常的重要指标，对那些共同通道长度未达到胰胆管合流异常诊断标准，但胆汁淀粉酶明显高于血清水平者，应同样视为胰胆管合流异常[18]。临床中也确实遇到患者MRCP提示胆胰管汇合部位正常，但胆汁淀粉酶测量明显增高[19]。

解剖上胰胆管正常汇合的情况下发生的胰液胆汁反流称之为隐匿性胰胆反流（occult pancreaticobiliary reflux，OPBR），临床中也称为低位胰胆管合流异常，只是合流部位在十二指肠壁内或过长的十二指肠乳头内[20-21]。Beltrán等[22]对108 例胰胆管合流正常的胆囊疾病患者行胆囊切除术后发现，良性胆囊疾病患者OPBR发生率高达84.2%，而所有胆囊癌患者均存在OPBR。杨慧慧等[23]在研究中也发现44例胆道疾病患者行手术治疗中OPBR发生率为72.7%，而在OPBR患者中单纯胆总管结石发生率为100%，胆管结石合并胆囊结石的发生率约为75%。故临床中进一步明确有无合并隐匿性胰胆返流在患者的精准治疗中意义重大。

目前OPBR诊断方法主要包括注射胰泌素后MRCP检查和胆汁淀粉酶（bile amylase，BA）检测，由于BA检测具有简单、廉价等优点，为目前临床诊断OPBR的常用方法[24]。BA由肝脏分泌的血清淀粉酶、胆管及周围组织分泌的淀粉酶以及胰液反流入胆管的淀粉酶组成。目前正常人群BA水平尚未确定，但胆管及周围组织淀粉酶分泌量有限，且无肝脏疾病患者的BA水平几乎等于血清淀粉酶[25]，目前OPBR的诊断标准为：（1）MRCP检查或ERCP等影像学检查证实胆胰管正常汇合；（2）血清淀粉酶正常；（3）BA＞110 U/L[26]。

3.2 隐匿性胰胆反流并发胰腺炎机制

OPBR是胆囊收缩舒张、胆汁及胰液分泌形成胆管、胰管压力差的结果，并受Oddi括约肌的调节。任何原因导致的Oddi括约肌痉挛或功能缺失引起的胆胰流出道不畅及其逆向收缩，均可引起OPBR并导致胰腺炎等疾病。BA升高的基础是高压力的胰液在胆胰共同流出道流出不畅，并经结构缺失或不全的壶腹隔膜或功能不全的胆管括约肌逆流入胆总管。因此，笔者认为OPBR所致胰腺炎需满足以下条件：（1）胆胰存在共同流出道；（2）胰管括约肌发育不全或功能失调；（3）胆胰壶腹隔膜缺失或功能缺陷；（4）共同流出道不畅或过长；（5）壶腹括约肌收舒功能障碍。

由于目前对OPBR所致胰腺炎认识与研究尚需进一步深入，故非结石性胆源性胰腺炎治疗上目前仍常建议行胆囊切除以降低胰腺炎复发。但胆囊切除后并未终止OPBR，因此后期仍存在胰腺炎复发的风险。笔者在临床中也发现部分胆源性胰腺炎患者胆囊切除术后仍复发胰腺炎[27]。对于OPBR所致胰腺炎的治疗除切除胆囊外，其他治疗方式值得探讨与学习。笔者认为针对这部分胆源性胰腺炎患者只有解决真正病因，才能达到临床根治。

3.3 隐匿性胰胆反流并发胰腺炎的精准治疗

Vracko等[28]发现经内镜乳头括约肌切开术（endoscopic sphincterotomy，EST）可通畅胆胰流出道，改善存在手术禁忌的急性胆囊炎患者一般状态，而胆胰共同流出道不畅及胆汁胰液反流为OPBR并发胰腺炎的重要原因。韩民团队和张筱凤团队均在研究中证实EST可通过缩短胆胰共同流出道，解除流出道梗阻使胆汁胰液分流，防止胆汁胰液相互反流[29-30]。然而由于壶腹括约肌较短，若采取乳头括约肌大切开，势必破坏胆道的密闭性导致肠液反流。此种情况下，为达到终止胆汁胰液相互反流，同时避免乳头括约肌过度切开所致肠液反流，临床中只能切开胆胰共同流出道的壶腹部括约肌。田伏洲[31]将此种限制性或精确的EST称为内镜胆胰分流术（endoscopic pancreaticobiliary separation，EPBS）。

王翔等在一项研究中显示33例OPBR患者均在内镜下行EPBS治疗，术后腹痛症状明显缓解，胆汁淀粉酶、ALT、AST、ALP、γ-GT均较术前明显降低（P＜0.05）[32]。张诚等[33]对反复发作胰腺炎病史72例患者给予内镜下EPBS治疗，术后随访18～36个月，结果显示均无胰腺炎再次复发。上述研究结果都证实EPBS在促进胆汁胰液分流、终止胆汁胰液相互反流方面具有明显优势，但EPBS治疗OPBR的远期效果仍需要大数据、多中心及前瞻性实验进一步研究。

4 胆胰汇合部疾病与非结石性胆源性胰腺炎

临床中非结石性胆源性胰腺炎的发生还与十二指肠乳头炎、十二指肠乳头过长、十二指肠乳头旁憩室、十二指肠乳头肿瘤等胆胰汇合部疾病相关[34-35]。憩室和乳头过长等疾病引起乳头炎症和乳头功能不全和憩室及肿瘤牵拉或压迫胆胰管导致其走形及乳头结构改变，二者均可导致胆胰共同流出道不畅和胆汁胰液反流，进而发生非结石性胆源性胰腺炎。上述胆胰汇合部疾病在影像学上常缺乏特征性表现，常在十二指肠镜检查时直视下才能发现其病变，并且内镜下治疗可取得良好效果[36-37]。

陈勇华[9]在研究中显示12例复发性急性胰腺炎给予内镜检查和治疗，术中发现合并十二指肠乳头肿瘤1例、胰腺分裂1例、慢性胰腺炎1例、Oddi括约肌功能障碍1例、其他胆胰汇合部疾病4例以及胆泥4例。其中12例患者均行行ERCP治疗，未再发生急性胰腺炎，上述结果提示复发性胰腺炎往往与胆胰汇合部疾病相关，ERCP技术是一种诊断和治疗非结石性胆源性胰腺炎的微创、安全、有效的方法。

针对上述胆胰汇合部疾病，应根据术中具体情况应采取相应的治疗措施。笔者总结临床及手术经验如下：（1）单纯性乳头括约肌狭窄者可进行单纯性乳头括约肌切开（EPT）；（2）胆管括约肌狭窄者，再进行EPT的同时，可使用小球囊对乳头括约肌进行扩张，若合并胆系结石，同时给予取石治疗；（3）对于存在非结石性胆源性胰腺炎病史或顺行造影胰管显影患者，应进行内镜下胆胰分流术，以缩短共同通道，使胆胰分流，同时保留胆管和胰管括约肌，避免肠胆或肠胰反流；（4）对于有ERCP术后胰腺炎高危因素患者，可同时放置胰管支架；（5）合并胰管开口狭窄患者，EST的热损伤容易波及胰管开口，导致胰管流出道进一步不畅甚至梗阻，此时可同时放置胰管内引流管（ERPD）或鼻胰引流管（ENPD）以便通畅流出道。

5 小结

对于非结石性胆源性胰腺炎的认识不能局限于胆囊本身，胆囊以外疾病如隐匿性胰胆反流及其他胆胰汇合部疾病可能是其发病的始动因素，而胆道系统结石可能也是胆胰汇合部疾病在其他器官组织的表现形式之一，此种情况下不可盲目行胆囊切除，应遵循个体化诊治原则。当然，我们不能否定胆囊切除在胆囊结石治疗中的地位，对于原发胆囊结石、继发胆囊结石胆囊无功能或存在畸形及恶变者，胆囊切除是治疗的金标准。临床中在诊治胆源性胰腺炎中应考虑到胆囊以外因素，对于合并隐匿性胰胆反流及其他胆胰汇合部疾病时，可给予内镜下胆胰分流和其他治疗措施，进而使患者获益最大化。