王慧 冯四洲

作者单位：①中国医学科学院血液病医院、北京协和医学院（中国医学科学院血液学研究所），实验血液学国家重点实验室，国家血液系统疾病临床医学研究中心（天津市300020）；②青岛大学附属烟台毓璜顶医院

由于大剂量放/化疗、造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）、免疫抑制剂等广泛应用于血液系统肿瘤（hematological malignancy，HM），使得这些患者侵袭性真菌感染（invasive fungal infection，IFI）的发病率和致死率呈上升趋势[1]。泊沙康唑（posaconazole，POS）属于第二代三唑类抗真菌药物，抗菌谱较广[2]，POS 口服悬液被广泛用于HM 患者侵袭性真菌病（invasive fungal disease，IFD）的预防，极大地降低了患者IFD 的发生，但仍常有患者发生突破性IFD。本文拟对POS 口服悬液预防后真菌突破的发生及防治策略给予综述。

1 HM 患者POS 口服悬液预防后IFD 的发生率

1.1 HM 化疗患者POS 口服悬液预防后IFD 的发生率

不同研究报道的HM 化疗患者POS 口服悬液预防后IFD 的发生率不尽一致，约2.0%～18.9%，但均显著低于氟康唑或伊曲康唑（fluconazole/itraconazole，FLU/ITR）预防组[3-4]。2007年发表的一项随机对照研究（randomized controlled trial，RCT），纳入了602 例化疗后粒细胞缺乏的急性髓系白血病/骨髓增生异常综合征（acute myeloid leukemia/ myelodysplastic syndrome，AML/MDS）患者 患者，随机接受POS 口服悬液或FLU/ITR 进行预防,结果显示POS 口服悬液预防组确诊或临床诊断的IFD 发病率为2%，明显低于FLU/ITR 预防组的8%（P＜0.001）；POS 口服悬液预防组侵袭性曲霉病（invasive aspergillosis，IA）发病率为1%，亦明显低于FLU/ITR 预防组的7%（P＜0.001）[3]。SEIFEM 2010-B 研究纳入了接受诱导化疗的515 例AML 患者，相比ITR 预防组患者，POS 口服悬液预防组突破性IFD 的发生率为18.9%，明显低于后者的38.7%（P＜0.001）[4]。国外的一项多中心回顾性研究报道，288 例AML 患者接受强化诱导化疗，以POS 口服悬液预防IFI，IA 的发生率为8%，其中拟诊、临床诊断和确诊的IA 分别为12 例（4.2%），8 例（2.8%），3例（1.0%）[5]。上述研究表明，虽然接受POS 口服悬液预防的HM 化疗患者IFD 发生率显著降低，但突破性IFD 仍常有发生，最高发生率接近20%。

1.2 HSCT 患者POS 口服悬液预防后IFD 的发生率

allo-HSCT 后罹患IFD 的危险因素包括急性白血病、脐带血移植、合并移植物抗宿主病（graft versus host disease，GVHD）、巨细胞病毒感染、预期粒细胞缺乏＞14 d 等[6]。有研究报道[7-9]，HSCT 患者采用POS 口服悬液预防后IFD 的发生率约5.3%～9.0%。2007年发表的一项RCT 研究，共纳入600 例allo-HSCT 合并严重GVHD 患者，结果显示POS 口服悬液预防组患者IFD 发生率为5.3%，其中临床诊断或确诊的IA 发生率为2.3%，显著低于FLU 预防组患者的7.0%（P=0.000 6）[7]。国内的一项RCT 研究，纳入80 例allo-HSCT 患者,对比POS 口服悬液与静脉米卡芬净预防IFD 的效果，结果显示POS 口服悬液组患者IFD 发生率为9%，显著低于米卡芬净组为26%（P＜0.05）[8]。另一项前瞻性观察研究,共纳入74 例患者，其中allo-HSCT 患者64 例，结果显示接受POS口服悬液预防的HSCT 患者IFD 发生率为7.8%[9]。上述研究结果表明，相比其他预防药物，POS 口服悬液可显著降低HSCT 患者IFD 发生率，但部分患者仍可发生突破性IFD，尤其是合并严重GVHD 患者。

1.3 POS 口服悬液预防后突破性IFD 致病菌类型

念珠菌和曲霉菌是血液病患者IFD 最常见致病菌。HM 患者POS 预防后突破性IFD 常见致病菌类型亦是念珠菌和曲霉菌，但也不乏毛霉菌[10]等少见真菌类型的报道。Cornely 等[3]的研究中化疗后粒细胞缺乏的AML/MDS 患者采用POS 口服悬液预防组临床诊断或确诊IFD 共7 例（2%），其中3 例念珠菌血症，2 例曲霉属菌，1 例非特指型霉菌，1 例卡氏肺孢子虫。Ullmann 等[7]报道allo-HSCT 后合并GVHD 患者POS 口服悬液预防组患者发生的IFD 中念珠菌4 例，曲霉菌7 例，其他真菌5 例（波氏假阿利什霉菌1 例，白色毛孢子菌1 例，多育赛多孢子菌1 例，非特指型霉菌2 例）。SEIFEM 2010-C 研究报道，接受POS 口服悬液预防的510 例AML 患者中，确诊IFD的患者仅6 例，其中念珠菌血症3 例，毛孢子菌属真菌血症1 例，曲霉菌2 例[11]。上述研究表明，HM 患者POS 预防后突破性IFD 的致病菌类型以念珠菌和曲霉菌为主，但需警惕少见真菌类型。

2 减少POS 口服悬液预防后IFI 突破的策略

2.1 重视治疗药物浓度监测

在IFD 的预防治疗中,基础疾病、合并用药、饮食情况等多种因素均会对POS 口服悬液的吸收、分布和代谢产生影响。Ceesay 等[12]检测了成人HM 患者予POS 口服悬液预防IFD 的46 例样本，POS 中位血药浓度为0.31（0.09～2.20）mg/L，其中＞0.5 mg/L 的样本为19 例（41.3%），仅有9 例（19.6%）样本达到了＞0.7 mg/L 的预防目标浓度。而POS 的血药浓度与临床疗效具有明确相关性，Ullmann 等[7]研究表明，POS 血药浓度＜0.7mg/L 时突破性IFI 发生率为6.5%，而血药浓度＞0.7 mg/L 时突破性IFI 发生率仅为1.9%（P＜0.000 1）；Cornely 等[3]研究中POS 血药浓度＜0.7 mg/L 时突破性IFI 发生率为3.9%,而血药浓度＞0.7 mg/L 时无患者发生突破性IFI（P=0.002 2）。因此，POS 用于预防IFD 时血药谷浓度应维持在0.7 mg/L 以上，如患者存在腹泻、胃肠道黏膜炎等胃肠吸收功能障碍性疾病，或患者治疗依从性较差，或同时服用影响POS 吸收、代谢的药物等情况时，治疗药物浓度监测（therapeutic drug monitoring，TDM）尤为必要[13]。

2.2 减少或避免药物间相互作用

POS 口服悬液是P-糖蛋白泵的作用底物和抑制剂,多类药物与POS 之间存在相互作用。有研究显示[14-15]，与质子泵抑制剂类药物和甲氧氯普胺同服，POS 口服悬液的吸收分别减少40%～45%和20%～35%。抗人类免疫缺陷病毒药物依法韦伦、福沙那韦，利福霉素类抗生素，抗癫痫药物苯妥英均可通过诱导UDP-葡萄糖苷酶不同程度地降低POS 的血药峰浓度（Cmax）和血药浓度时间曲线下面积（AUC）[15]。因此，应用POS 口服混悬液预防或治疗IFD 时应尽可能避免或减少降低POS 血药浓度的药物或因素，以达到有效的靶浓度。另外,随着血液病相关新型靶向药物的不断研发，ibrutinib、zanbrutinib、venetoclax 等靶向药物在HM 中的应用日益广泛，其与POS 的相互作用需高度重视,在联合使用时可能会增加靶向药物的血药浓度,应避免联合使用，或适当减少靶向药物剂量[15]。

2.3 黏膜炎

HM 患者口腔及消化道黏膜常受到严重损害，而黏膜炎是突破性IFI 的危险因素之一，主要的病原菌为念珠菌属，因其是胃肠道真菌群中的优势菌群。胃肠道黏膜的受损使胃肠道病原体可以迁移至血流中导致突破性IFI[16]。此外，有研究显示，黏膜炎、腹泻均与POS 的生物利用度降低有关，合并黏膜炎或腹泻的患者，POS 的相对生物利用度分别降低58%和45%[14]。同样，allo-HSCT 患者移植后肠道粘膜炎的发生也可明显影响POS 的血浆浓度[17]。因此，对于HM患者，应尽可能避免黏膜炎的发生或缩短合并黏膜炎的持续时间。如黏膜炎不可避免或持续存在，可在TDM 的基础上，适当增加POS 的剂量以达到目标浓度。

2.4 恰当的抗真菌预防治疗时机及疗程

预防治疗比例低、预防起始时间晚、预防用药疗程较短也是IFI 发生突破的重要原因。有研究报道[18]，在化疗组患者中，4 192 例HM 患者共接受4 889 个化疗疗程，仅有827 个疗程（16.9%）进行了真菌预防治疗，初始抗真菌药物的中位使用时间为11.0 天（q1，q3；6.0，17.0）；一项回顾性研究纳入90 例接受诱导化疗的AML 患者，其中75.5%（68/90）采用POS 预防IFI，但仅有27.94%（19/68）在化疗第1 天开始预防，另有33.82%（23/68）在诱导化疗开始后的7 天内开始预防，突破性IFI 的发生率为36.76%[19]。因此，应遵循相关指南推荐，抗真菌预防应从化疗第1 天或移植预处理开始,疗程覆盖整个粒细胞缺乏期（至中性粒细胞计数＞0.5×109/L），allo-HSCT 患者一般至少覆盖移植后3个月，伴GVHD 的患者预防应持续至GVHD 消失或停用免疫抑制剂[20]。

3 POS 口服悬液预防IFD 突破后的挽救策略

3.1 因POS 浓度不足引起的IFD 突破的挽救策略

3.1.1 增加POS 口服悬液的剂量或频次 有研究[21]已经证实了POS 口服悬液用于HM 患者IFD 挽救治疗的有效性和安全性。目前，推荐的POS 预防IFD 的目标浓度为0.7 mg/mL，治疗的目标浓度为1.0 mg/mL[13]。当POS 口服悬液的浓度低于目标浓度时，可将POS 口服悬液的预防剂量由200 mg q8 h 增加至200 mg q6 h 或300 mg q8 h，POS 口服悬液的治疗剂量由400 mg q12 h 增加至400 mg q8 h[22]。Park 等[23]报道应用POS 口服悬液200 mg q8 h 预防IFD，并同时服用营养补充品和橙汁等酸性饮料以促进POS 吸收。在达到稳定的亚治疗浓度的研究对象中，将POS 口服悬液剂量增加至200 mg q6 h，可使65%的之前仅达到亚治疗浓度的患者重新达到目标治疗浓度。

3.1.2 改用其他剂型POS 其吸收会因剂型不同而有差异，肠溶缓释片剂采用热熔挤压工艺将药物分散在pH 敏感的高分子聚合体中，能有效避免药物在低pH 的胃部释放，而在中性pH 的小肠溶解，从而使POS 吸收达到最大化。缓释片剂口服后4～5 h 达到血药峰浓度，较口服混悬液生物利用度提高[14]，中国评价POS 肠溶片多中心PK 研究显示，接受POS 肠溶缓释片300 mg 治疗的受试者中92.2% 的pCavg 达到了0.5 mg/L 以上[24]。此外，肠溶缓释片剂的吸收受饮食影响很小，几乎不受抑酸剂及促胃动力药物影响，POS 肠溶缓释片与其它药物的相互作用亦明显减少[15]。而与其他两种剂型相比，注射针剂几乎在注射完毕时即可达血药峰浓度，且除首日双倍剂量外每日仅需给药1 次，适用于不可耐受口服剂型的患者[14]。

一项研究比较了HM 患者预防性使用POS 片剂或混悬剂的血药浓度，POS 片剂组的血药平均浓度为（1.91±1.06）mg/L，口服混悬液组的血药平均浓度为（0.82±0.57）mg/L，（P＜0.000 1）；达到最低目标浓度0.7 mg/L 的患者在片剂组和口服混悬剂组中分别为92.0%和47.1%（P＜0.000 1）；其中10 例患者由口服混悬液转为片剂的患者血药浓度明显提高，血药平均浓度由（0.64±0.41）mg/L 增加到（1.30±0.56）mg/L，（P=0.002）[25]。POS 新剂型使用更方便，生物利用度更高，血药浓度更高、更稳定，且安全性相当，值得尝试应用于POS 口服悬液预防后IFD 突破的挽救性治疗。

3.2 非POS 浓度不足引起的IFD 突破的挽救策略

3.2.1 改用其他抗真菌药物 HM 患者IFD 最常用的抗真菌治疗手段是静脉应用伏立康唑（voriconazole，VOR）、两性霉素B（amphotericin B，Amp B）、棘白菌素类等药物，POS 预防后发生的突破性IFI 亦如此。有研究报道[5]，288 例AML 患者接受强化诱导化疗和POS 口服悬液预防IFD，因突破性IFI 接受挽救治疗的患者占8%（23/288），其中接受过VOR 治疗的患者为21 例，Amp B 的患者为9 例，卡泊芬净（caspofungin，CAS）的患者为4 例。SEIFEM 2010-C 研究共纳入1 192 例新诊断的AML 患者，其中510 例接受了POS 的预防治疗。POS 预防治疗的患者中，140例（27%）后续接受了系统性抗真菌治疗，在127 例可评估病例中，80%（102/127）患者采用经验性抗真菌治疗，脂质体两性霉素（liposomal amphotericin B，Lip-Amp B）是最常用的经验性抗真菌药物，占68%（69/102），其次是CAS，占25%（26/102）[11]。上述研究表明，抗真菌静脉制剂是POS 预防后突破性IFI 的主要治疗手段，其中VOR 和Amp B 为最常用的药物。

3.2.2 联合非唑类抗真菌药物 对于单药治疗失败或耐药的IFI，可采用两种药物进行联合治疗以扩大抗真菌谱，作用机制不同的抗真菌药物联合可能增强疗效。体外研究显示POS 与棘白菌素类药物联合具有协同作用，可显著降低抗菌药物的最小抑菌浓度[26]。一项回顾性研究报道了31 例造血干细胞移植后合并难治性IFI 的患者，采用CAS（50 mg qd）联合POS（200 mg qid）治疗，77% 的患者取得了良好的疗效[27]。上述研究表明，POS 与非唑类抗真菌药物具有协同作用，POS 预防后突破性IFI 患者采用POS 与CAS 等非唑类药物联合治疗可尝试。

3.3 开展多学科协作诊疗

HM 患者的采用POS 预防后发生IFI 往往表现为复杂感染，其临床诊断、真菌病原学确定、耐药性管理以及抗真菌治疗常需要不同学科专家的通力协作，包括临床微生物学家、感染病学家、临床药师、呼吸病学家、血液病学家、危重病学家、外科手术专家、病理学家等[28]。诊断的延迟和不确定性为合理治疗的障碍，提高真菌诊断水平，如应用纤维支气管镜检查和快速真菌诊断手段，为恰当治疗提供足够的证据是多学科有效管理的关键，而不是诉诸不适当和昂贵的经验性抗真菌药物使用[29]。Janssen 等[30]通过多学科协作诊治（multidisciplinary team，MDT）的成人IFI 中，多数为肺部感染或体征/症状，占62.5%，耳鼻咽喉感染和（或）真菌性食管炎占10.9%，另有9.4% 的患者为全身性感染；肺部感染或体征/症状的成年患者大部分为慢性肺曲霉菌病或亚急性侵袭性曲霉菌病，占47.5%。

4 结语与展望

目前，POS 口服悬液被广泛用于HM 患者IFD的预防，极大地减少了患者IFD 的发生。但由于患者基础疾病、合并用药、饮食情况、诊疗措施等多种因素都会对POS 口服悬液的吸收、分布和代谢产生影响。因此，IFD 突破性感染并不少见。为减少POS 预防后IFD 突破，应遵循相关指南推荐的时机开始真菌预防并全部疗程应用，同时减少或避免药物间相互作用，尽可能避免黏膜炎的发生或缩短合并黏膜炎的持续时间，尤需重视TDM，POS 血药谷浓度应维持在目标浓度以上，并及时根据血药谷浓度调整POS 预防剂量。一旦出现突破性IFD，可根据POS 浓度是否达标区别对待，分别选择增加POS 口服悬液的剂量或频次，或改用POS 肠溶缓释片或针剂，或联合非唑类抗真菌药物等。广泛开展MDT，将有助于提高IFD 诊断率及复杂性真菌病的治疗水平。总之，正确、合理的全部疗程应用POS 口服悬液应能极大地减少突破性IFD，且POS 口服悬液应用于IFI 的挽救性治疗也值得尝试。