陈 靖，朱月永

门静脉高压症(portal hypertension，PH)是由不同因素引起的门静脉血液回流受阻而导致的门静脉系统压力增高，肝硬化是最常见的病因。压力持久升高会出现一系列相关的临床表现，如腹水、脾功能亢进症、食管胃静脉曲张破裂出血、肝肾综合征和肝性脑病等。肝静脉压力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)是肝静脉楔压与肝静脉自由压之间的差值，为目前临床诊断PH的“金标准”。不同分期的肝硬化患者，其发生PH并发症的风险、预后和治疗目标不同，这一观念已得到广泛的认同。HVPG测定不仅有助于PH类型的诊断和鉴别诊断，还能预测肝硬化失代偿事件的发生风险、进展程度和临床预后，指导治疗方案的选择并评估药物的疗效，近几年来在临床应用日益得到重视。2015年Baveno Ⅵ共识根据HVPG(≥10 mmHg)制订了临床显著性PH(clinically significant portal hypertension，CSPH)的概念，将代偿期肝硬化患者分为无CSPH和伴有CSPH两类。CSPH是肝硬化PH患者病程进展中的关键阶段，提示代偿期肝硬化患者发生静脉曲张、腹水、肝癌和失代偿事件的风险增加。

然而，HVPG为一项对技术和设备均有一定要求的侵入性有创操作，且检测费用较为昂贵，不适于动态监测，在临床的广泛应用受到很大的限制。因此，针对代偿期肝硬化患者无创诊断PH技术的建立是临床工作的迫切需要，也是近年来该领域的研究热点。BavenoⅥ共识认为，瞬时弹性成像(transient elastography，TE)技术可用于早期识别慢性肝病(chronic liver disease，CLD)并发CSPH的危险人群。结合肝脏硬度测定(liver stiffness measurement，LSM)和血小板计数可以识别无需内镜检查的代偿期进展性CLD患者，由此开启了无创早筛早诊肝硬化PH的新篇章。近年来，HVPG已被广泛应用于无创诊断CSPH的临床研究。随着对PH基础研究的深入及新兴科学技术的发展，无创检测肝硬化患者的方法不断涌现，主要集中在血清学标志物和影像学检查两方面。

1 血清学标志物

门静脉压力的变化取决于门静脉血管阻力和门静脉血流量的变化。肝纤维化(liver fibrosis，HF)引起的肝脏结构改变、肝窦内皮细胞功能紊乱和肝内血管张力的变化是导致CLD患者肝内血管阻力升高的重要原因，被认为是肝硬化发生PH的始动因素。常用的诊断HF和肝硬化的血清学方法包括代表细胞外基质成分的直接血清学指标及反映肝脏炎症和功能的间接血清学指标，在近10余年里已被广泛应用于肝硬化并发PH的无创诊断研究。增强的肝纤维化评分(enhanced liver fibrosis score，ELF)融合了三个最重要的诊断标志物：透明质酸、基质金属蛋白酶组织抑制因子-1和氨基末端III型胶原前肽。早期的研究对该评分评估CSPH的价值存在争议。近期，Simbrunner et al前瞻性地对201例不同病因代偿期进展性CLD患者进行HVPG检测，研究ELF评分否能预测患者CSPH和高危PH(HVPG ≥20 mmHg)，结果发现在整个队列中透明质酸单项与ELF诊断CSPH的受试者特征曲线下面积(area under the receiver operating characteristic curve，AUROC)为0.828和0.833，而ELF对代偿期进展性CLD患者CSPH的诊断价值有限(AUROC为0.759)。以ELF ≥11.1判定CSPH时其阳性预测值(PPV)为98%，敏感性为61%，特异性为92%，阴性预测值(NPV)为24%，因此无法排除CSPH。ELF诊断高危PH的AUROC仅为0.677，但以ELF <10.1排除高危PH时其NPV为95%，敏感性为97%，特异性为26%，PPV为39%[1]。Kupffer细胞活化是肝脏炎症和发生HF的重要因素，其活化水平可以通过血清可溶性白细胞分化抗原sCD163来评估。ELF评分各单项组分和sCD163均与肝硬化患者Child-Pugh评分和HVPG水平呈正相关，且预测CSPH的AUROC均约为0.80，但将ELF评分与sCD163联合诊断可将AUROC提升至0.91[2]。血小板减少是CLD患者HF进程中常规血液检查最早和最显著的一个特征。此外，ALT、AST、GGT、ALB和INR等也被认为是诊断HF的间接血清学指标。这些血清指标联合检测评估可提高对HF的诊断价值。在一项纳入了238例肝硬化患者的研究显示，AST、PLT和ALB与PH相关，但以此构建的模型预测CSPH结果并不令人满意(AUROC为0.780)，其敏感性和特异性分别为68.6%和80.0%。研究还比较了AAR、APRI、Fibrosis index、FIB-4、Forns index、King's score和Lok index共7个临床常用的评估模型，仅King's score、APRI和Lok index对CSPH有一定的预测价值，其AUROC分别为0.755，0.7402和0.722，联合King's score和Lok index预测CSPH的PPV最佳(95.4%)。因此，这些指标不能替代HVPH作为诊断PH的工具，但有可能作为肝硬化患者CSPH的一线筛查方法[3]。

血管性血友病因子(von willebrand factor，vWF)作为内皮细胞功能活化、损伤和功能紊乱的重要指标，可在一定程度上反映肝脏疾病发生及进展情况。早期研究显示，在肝硬化患者，血浆vWF与HVPG水平呈正相关，并可独立于Child-Pugh评分预测CSPH。以血浆vWF ≥241%判定代偿期肝硬化患者发生CSPH时，其AUROC为0.85(PPV为87%，NPV为80%)[4]。2014年，Maieron et al新建立的VIRTO评分(vWF/血小板计数)发现，相对于其它无创评估HF模型，如APRI、FCI、FORNS、FI和Fib-4，VIRTO评分和vWF均是预测慢性丙型肝炎患者HF程度更加简单的方法，VIRTO评分诊断肝硬化的临床价值最优[5]。在一项纳入236例肝硬化患者的研究中判别CSPH的AUROC不同，VIRTO评分为0.86，TE、vWF、ELF和APRI分别为0.92、0.79、0.68和0.62[6]。vWF活化和vWF释放这两种标志物均与门静脉压力的升高有很好的相关性，确定CSPH的AUROC分别为0.67和0.78[7]。

2 影像学检查

肝内血管阻力升高将导致下游血液动力学效应，CLD患者内脏或全身动脉舒张，高动力循环，导致门体侧支循环形成，成为影像学检查无创评估PH的病理生理基础。此外，从病理组织学和CSPH早筛早诊的角度而言，如何对没有PH并发症的代偿期肝硬化患者进行无创评估HF，也是临床上面临的重要问题。因此，进行无创评估HF的影像学检查及其基本原理、新技术也迅速地被引入肝硬化并发PH的研究。

2.1 超声检查 超声评估PH的作用主要在于发现肝硬化的征象、测量门静脉管径、脾脏大小、判断腹水的有无和异常侧支循环情况，这些非PH的直接证据，因此其诊断PH价值有限。多谱勒超声的优势在于能在生理性条件下实时检测血流，因而被用于评估PH的研究，但在预测CSPH方面效能较差。超声造影明显提高了超声诊断的分辨力，有更好的血流检测能力。应用声诺维(SonoVue)增强对比剂测定肝静脉到达时间，以14秒为截断点预测代偿期肝硬化患者CSPH的AUROC为0.973(PPV为92.7%，NPV为86.7%)[8]。应用示卓安(Sonazoid)增强对比剂测定脾动脉脾静脉渡越时间，以13.5秒为截断点预测肝硬化患者CSPH的AUROC为0.76(PPV为69%，NPV为70%)[9]。次谐波辅助压力评估基于超声造影微泡的次谐波幅度与环境压力之间的逆线性关系，早期被用于无创评估CLD患者PH的探索性研究，其预测CSPH的敏感性和特异性较好。但由于超声造影可能因造影剂和操作者经验的不同，导致门静脉压力评估出现差异，存在一定的不良反应，近十年来也很少用于无创评估门静脉压力的临床研究。近期，Gupta et al对来自2个中心125名经颈静脉肝活检的参与者进行次谐波辅助压力检测，结果表明，以-0.11 dB为截断点判断CSPH，其AUROC、敏感性和特异性分别为0.95、91%和82%[10]。超声弹性成像(TE)可以检测LSM，是一种重要且被广泛应用于临床的无创诊断HF工具。但因TE检测的设备不同，对操作者有一定的经验要求，且受检者BMI、年龄、是否并发2型糖尿病、腰围和肝脏炎症活动度等因素均会影响LSM的检测。众多研究显示，应用LSM 判断CSPH的截断点不同，且诊断价值差异较大，其AUROC在0.740～0.990[11]。声辐射力脉冲进行点剪切波弹性成像和二维剪切波弹性成像也能检测LSM，其优势在于可能克服TE在肥胖和腹水患者中不能采用的缺点，但其质控标准尚未很好的建立。对来自欧洲和亚洲共7个中心五项基于二维剪切波弹性成像的荟萃分析结果发现，对纳入研究的328例肝硬化患者(27%为代偿期)，以LSM =14 kPa来排除CSPH时，其AUROC、敏感性和特异性分别为0.88、91%和37%。对无腹水、病毒性肝炎肝硬化或BMI <25 kg/m2的代偿性肝硬化患者，14 kPa这一界值的敏感性一致且特异性更高[12]。PH患者脾动脉血流增加、脾脏淋巴组织过度活化、脾脏纤维生成和血管增生，导致脾脏硬度增加。相对于LSM检测，脾脏硬度检测不受肝脏淤血、炎症活动和胆汁淤积的影响，因而其在CLD患者无创诊断的应用受至广泛的关注。由于TE缺少B型超声的二维成像引导，不适于脾脏硬度的检测，但声辐射力脉冲可弥补该不足。近期，我国学者系统回顾了脾脏硬度测量在CLD患者诊断CSPH准确性方面的研究，对7项研究合并分析结果显示脾脏硬度值判断CSPH的AUROC、敏感性和特异性分别为0.92、85%和86%[13]。

2.2 CT/MR检查 CT和MR成像对于PH的诊断有着十分重要的临床价值，不仅可清晰显示肝脏外形的变化，还能观察肝脏密度和血管变化，包括门静脉系有无扩张、血栓以及侧支循环开放情况等。然而，常规的CT扫描和MR成像难以早期诊断肝硬化，因而在CSPH早筛早诊方面的临床应用价值有限。近几年来，随着新型成像技术及相关应用软件的快速发展，CT和MR检查已成为无创诊断PH研究领域的热点。2018年，Sartoris et al基于门静脉期CT图像对肝脏表面结节进行了量化分析，以探讨其预测代偿期肝硬化患者是否存在CSPH的临床价值，结果显示，当临界值为2.8时，其预测CSPH的AUROC和PPV分别为0.88和88%，显著高于其他可用的非侵入性方法[14]。近期，该研究团队还深入探讨了肝脏表面结节测量评估有CSPH肝硬化患者的测定标准，他们认为基于CT的肝脏表面结节测量具有高度的可重复性和准确性，建议至少通过8次有效测量以确定其平均值[15]。相位对比磁共振成像 (phase-contrast MR imaging，PC-MRI)是一种既能显示血管解剖结构，又能提供血流方向、速度和流量等流体动力学信息的磁共振诊断技术。二维PC-MR扫描速度快、图像分辨率较高，临床上的应用较为广泛，无创诊断PH有着潜在的价值。4D Flow MRI是一种新型相位对比MR技术，可通过测量三个相互垂直维度的流速编码和单向的流动补偿编码来进行扫描。因此，与二维PC-MR对比，4D Flow MRI技术准确率更高、成像更全面，但扫描及数据处理需要耗费相当长的时间。2019年，Bane对纳入研究的52例CLD患者(其中25例为肝硬化)进行4D Flow MRI扫描，结果显示，平均脾静脉面积预测CSPH的AUROC为0.78[16]。近年来，定量的磁共振T1和T2 图像技术已被用于肝脾检测以评估HF程度。应用MR定量图像技术评估肝脾T1和T2弛豫时间，并计算肝脾细胞外体积分数，以探讨相关差数无创诊断PH的价值，结果显示在试验队列人群，脾脏细胞外体积分数判断CSPH的AUROC为1.000，显著优于肝T2(AUROC为 0.731)、脾T2(AUROC为0.736)和脾固有T1(AUROC为0.806)。在验证队列人群，相关参数的诊断价值相当[17]。动态对比增强磁共振成像(dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI)是一种功能磁共振成像方法，既可以提供病变形态学信息，也可反映组织微血管形成和组织灌注情况，早期在无创诊断HF和肝硬化方面的临床研究显示，比多普勒超声或动态对比增强CT更具优势。在35例CLD患者，应用钆塞酸二钠DCE-MRI扫描无创诊断PH，通过基于两室模型的DCE-MRI分析，结果显示联合肝细胞摄取参数和脾脏间质分数诊断CSPH的AUROC、敏感性和特异性分别为0.87、100%和73.1%[18]。除了超声弹性成像，磁共振弹性成像(magnetic resonance elastography，MRE)也可用于组织脏器硬度的检测。与二维MRE技术相比，三维MRE作为一种评估LSM的新方法更可靠。应用二维MRE对接受移植评估的36例肝硬化患者检测肝脾弹性参数，结果显示，脾损耗模量是识别CSHP的最好参数(其AUROC为0.81)[19]。联合MRE 与DCE-MRI检测诊断CLD患者CSPH，结果LSM的AUROC为0.742，肝脾灌注参数的AUROC为0.733～0.776，两者联合的AUROC为0.785[20]。

3 小结与展望

近几年来，无创诊断肝硬化PH技术迅速发展，从筛查诊断和风险分层到监测疗效和预测预后的转变已成为趋势。尽管如此，对于严重HF或代偿期肝硬化患者，目前仍更加侧重于CSPH的筛查诊断，无创诊断技术的临床应用也越来越多。血清学标志物检测便捷、成本低、可重复性好，但单一的血清学指标诊断效率低、易受其它(如伴发病、药物等)混杂因素的干扰，难以对CSPH作出诊断或排除诊断。联合多个血清学指标进行评估在一定程度上提升了诊断效率，但难以兼顾诊断的敏感性和特异性。尽管近几年来，发现少数新的血清标志物，如外周血IL-2受体、IL-1β、Fas-R和TGF-β1等，与HVPG显著相关，可能是无创诊断PH有潜力的发展方向，但这些研究尚处于探索阶段，还需要进一步的研究来评估对CSPH的诊断价值。随着医学影像学技术的迅猛发展，无创诊断PH的研发进程加快。从整体而言，影像学检查对代偿期肝硬化患者CSPH的诊断效率明显优于血清学标志物。而且，联合多个影像学检查或融合血清学标志物的预测模型还能进一步提升对肝硬化PH的诊断价值。尽管如此，基于影像学检查的诊断PH工具仍有一定的局限性，尤其是CT/MR，其费用高、耗时长、操作繁琐，相关的参数缺乏统一的质控标准，而且在不同病因肝硬化患者的评判标准也不一致，这些都不利于在临床上的推广和普及。与血清学指标比，影像学检查数据不易获取和整理，可纳入研究的病例数远低于血清学标志物研究，也给基于影像学检查无创评估PH的进一步探索带来挑战。近十年来人工智能技术的蓬勃发展为无创影像学诊断PH带来了革新和机遇。近年来，中国门静脉高压症联盟通过人工智能建立了基于肝脾CT图像和影像组学的诊断模型，还建立了基于肝脾CT和MR的神经网络模型，均能有效识别肝硬化患者CSPH且诊断性能良好，为今后建立基于影像学检查的高准确性无创检查方法开拓了新思路。挑战中蕴含着巨大的机遇，机遇中也包含挑战，影像学检查技术开启无创诊断肝硬化PH时代终将来临。