何福亮，马 琳，李悦榕，王 宇，王 民，冯丽娟，张冠华，欧晓娟，刘福全，贾继东

门静脉高压症是指各种原因导致的门静脉压力升高，临床表现为脾肿大、脾功能亢进症、食管胃底静脉曲张和腹水等临床症候群。根据病变部位的不同，门脉高压可分为肝前性、窦前性、窦性、窦后性和肝后性门脉高压[1]。引起门脉高压的最常见病因是肝硬化，属于窦性门脉高压，约占我国患者的80%～85%，而非肝硬化性门脉高压(non-cirrhotic portal hypertension，NCPH)是指患者有明显的门脉高压表现，但临床生化、影像学或组织学上无肝硬化证据的一组疾病，包括肝外门静脉闭塞症、先天性肝纤维化、特发性非硬化性门脉高压、肝窦阻塞综合征和布加综合征等[2]。NCPH患者与肝硬化门脉高压症患者在病因、治疗和预后方面有明显的不同，因此应重视对该组疾病的认识。本文对常见的NCPH疾病进行了简述，期待提高临床医生对该组疾病的认识。

1 肝外门静脉闭塞症(extrahepatic portal vein obstruction，EHPVO)

EHPVO是一类引起肝外门静脉及其左右分支血流阻塞的疾病，是肝前性门脉高压的重要原因。成人EHPVO病因主要为门静脉血栓(portal vein thrombosis，PVT)和肿瘤压迫，而儿童则多由于先天发育异常引起。PVT病因则包括高凝状态和局部因素，其中骨髓增殖性肿瘤(myeloproliferative neoplasms，MPN)、凝血酶原基因突变和抗磷脂综合征被认为是导致PVT发生的常见的潜在病因。此外，局部因素包括炎症性肠病、胰腺炎、脾切除、脐炎和脐静脉插管等。

急性PVT形成可引起全身炎症反应和肠道缺血，尤其当血栓累及肠系膜上静脉时，临床表现为严重而持久的腹痛、肠梗阻和波动热。严重者可发生全身多器官衰竭。慢性PVT促使胆道、胃窦、十二指肠、胰腺、脾脏和肠系膜静脉分支等部位形成门-门侧枝循环，即门脉海绵样变。可无症状或发生食管胃底静脉曲张破裂出血。脾脏多增大，可发生短暂的腹水和肝性脑病，而肝功能指标多正常。增粗的门脉压迫胆管可导致门脉海绵样变胆管病(portal cavernoma cholangiopathy，PCC)，表现为黄疸、胆绞痛、胆管炎和胆囊炎等[3]。门静脉血栓/门脉海绵样变的诊断相对容易，主要基于影像学检查，多普勒超声可显示门脉内梗阻以及正常门脉被迂曲的侧枝结构所取代。增强CT或MRI可以更准确地评估门静脉梗阻的范围和侧支循环形成，MRCP可帮助鉴别门脉海绵样变和胆管疾病。

2 先天性肝纤维化(congenital hepatic fibrosis，CHF)

CHF是一种罕见的引起肝内窦前性门脉高压的疾病，是先天性胆管发育异常相关的常染色体隐形遗传疾病。目前认为CHF与Caroli病、微错构瘤等构成纤维多囊性疾病谱，是一组胚胎发育期胆板发育异常所导致的肝内胆管纤维化性疾病，其发病与多囊肾/肝疾病-1(polycystic kidney and hepatic disease-1，PKHD1)基因突变相关，多数患者伴发常染色体隐性多囊肾病。

CHF临床特点为门脉高压表现重而肝功能损害轻，主要表现为脾肿大、脾功能亢进、食管静脉曲张出血(30%～70%)等，而肝功能储备往往正常或与严重门静脉高压症不平行。但长期反复食管静脉曲张出血可造成肝脏缺血并进展为肝硬化[4]。影像学检查可见肝脏形态无明显异常，可见门脉增宽和管壁增厚、侧支循环形成、脾肿大等门脉高压特征，但缺乏特异性表现，因此易误诊为肝硬化。若同时出现囊性肾脏改变或髓样海绵肾，提示诊断CHF。CHF的确诊依赖于肝脏活检病理学检查，其特征性病理学表现为肝脏实质被粗大的桥接纤维隔分割成小结节样结构，但无假小叶形成，纤维隔内可见大量小胆管，而门脉分支不明显或萎缩，可伴有局部毛细胆管淤胆和铜沉积。

3 特发性非肝硬化性门脉高压(idiopathic noncirrhotic portal hypertension，INCPH)

INCPH是另一种肝内窦前性门脉高压疾病，临床诊断的病例越来越多。该病既往也被称为特发性门脉高压、非硬化性门脉纤维化、肝门脉硬化症、闭塞性门静脉病等，现统一命名为INCPH。目前，INCPH的病因仍不明确，可能与免疫功能失调、肠道和腹腔感染、药物毒物损伤、遗传性疾病和高凝倾向有关。其发病机制为肝内门脉分支管壁硬化、闭塞伴轻度窦周纤维化，造成肝内循环障碍，从而形成窦前性门脉高压。INCPH在亚洲发病率相对较高。根据我国一项对包括338例INCPH患者的队列研究，该病男女发病比例相近，平均发病年龄在35.1岁，男性平均发病年龄低于女性。既往INCPH多以消化道出血为首发临床表现，目前有很多患者可因偶然发现脾肿大、血小板减少和静脉曲张病而得到诊断。发生食管胃底静脉曲张破裂出血或腹水的患者可有一过性肝功能异常，但当上述症状得到控制后肝功能多可恢复正常。多数患者可伴发肝内大结节性再生性增生(nodular regenerative hyperplasia，NRH)，可能由于门脉血供减少而动脉血供代偿性增加所导致。未经治疗的患者可因肝脏缺血而最终发展为肝硬化，约有40%患者发生门脉血栓。

INCPH的影像学表现为肝脏外形光滑饱满，伴有明显脾肿大、侧支循环等门脉高压表现，并且INCPH患者脾肿大程度通常较肝硬化患者更加显著。由于边缘区实质接受门脉血供不足而动脉血供代偿性增加，因此可在增强CT上表现出动脉晚期肝脏边缘实质高灌注。此外，增强MRI检查有助于更好地鉴别良性的局灶性结节性增生。INCPH患者的肝静脉压力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)测定结果为正常或轻度升高，平均为7 mmHg，提示窦前性门脉高压的特征[5]。

INCPH的确诊需要肝组织活检。该病的病理学特点可归纳为门静脉原发性改变和门脉高压引起压力相关的改变。原发性改变包括肝内门静脉硬化闭塞，管腔狭窄，管壁增厚，门脉残迹和结节性再生性增生等。压力相关改变包括部分门脉分支扩张、汇管区周围血管形成和肝实质内薄壁血管形成。2019年国际肝脏病理学研究学组提出了INCPH的病理学诊断标准: ①门静脉狭窄或闭塞: 门脉分支部分或完全闭塞，伴或不伴管壁增厚；②门静脉疝: 门静脉直接嵌入门脉周围肝组织；③汇管区高度血管化: 汇管区可见多个薄壁血管区域；④门脉周围异常血管: 汇管区内与门静脉紧密相连的单个或多个薄壁血管[6]。此外，对INCPH的诊断还应除外其他可以引起非硬化性门脉高压的原因，如肝静脉外流出道梗阻(hepatic venous outflow tract obstruction，HVOTO)和EHPVO等，特别是伴发肝外门脉血栓形成时，应仔细鉴别原发性疾病。

4 肝窦阻塞综合征( hepatic sinusoidal obstruction syndrome，HSOS)

HSOS是除肝硬化外另一种引起窦性门脉高压的原因，过去也称肝小静脉闭塞症(veno-occlusive disease，VOD)，其特征是肝血窦、肝小静脉和小叶间静脉内皮细胞坏死脱落形成微血栓，阻塞与中央静脉的连通，引起淤血性肝损伤和门静脉高压[7]。根据不同病因，可分为吡咯生物碱(pyrrolidine alkaloid，PA) 相关 HSOS(PA-HSOS)、造 血 干 细 胞 移 植 (hematopoietic stem cell transplantation，HSCT) 相关HSOS(HSCT-HSOS)和抗肿瘤药相关HSOS。常见的引起PA-HSOS药物包括土三七、千里光、猪屎豆、天芥菜等，其中因服用土三七导致的HSOS占50%～88.6%。对于HSCT-HSOS，大剂量化疗药物和放疗进行移植前预处理，通常是造成HSCT-HSOS的直接原因,其他危险因素包括移植物类型、二次移植、既往肝病史等。抗肿瘤药相关HSOS常见于接受奥沙利铂治疗结肠腺癌的患者，既往研究显示其发生率可达50%；5-氟尿嘧啶和伊立替康的使用也会增加阻塞综合征的风险，抗肿瘤药相关HSOS患者肝脏病理学改变多仅表现为“肝窦扩张”，可能反映出这类患者毒物暴露强度低于PA-HSOS和HSCT-HSOS暴露[8]。

HSOS患者临床表现主要为乏力、肝区疼痛、顽固性腹水、黄疸等。查体可见皮肤巩膜黄染、腹部膨隆、移动性浊音阳性和肝区叩击痛等。肝功能检查主要表现为谷草转氨酶和谷丙转氨酶升高，可伴有胆红素、碱性磷酸酶和谷氨酰转肽酶升高，并常发生细菌感染。影像学检查对HSOS的诊断有重要意义，超声显像可见弥漫性肝肿大、沿肝静脉走向的斑片状低回声区、腹腔积液和门静脉系统血流速度显著下降。CT平扫可见肝脏弥漫性肿大和肝实质区密度不均匀减低。CT增强的典型特征为门脉期和平衡期肝脏呈“地图样”改变，部分患者伴有胆囊壁和胃肠管壁水肿。MRI 平扫 与 CT 平扫的表现类似，增强后可见动静脉期 “花斑状”不均匀强化[9]。肝脏病理学检查是诊断HSOS的金标准，但由于病变分布不均一和技术要求较高，肝活检的应用受到一定的限制。HSOS病理学主要表现为肝腺泡Ⅲ区肝窦内皮细胞肿胀、损伤、脱落，肝窦显著扩张和充血。HSOS的诊断主要依赖于病史、临床和影像学检查。

目前，国际上对于HSCT-HSOS有2种常用的诊断标准：即改良 Seattle 标准和 Baltimore 标准。诊断主要基于造血干细胞移植后3周内出现肝脾肿大、肝区疼痛，血清胆红素升高等，并需排除其他可能导致肝脏损伤的病因。由于PA-HSOS与HSCT-HSOS在发病机制、临床特征等方面有显著不同，我国在2017年发布了《吡咯生物碱相关肝窦阻塞综合征诊断和治疗专家共识意见》，提出了PA-HSOS诊断的“南京标准”，该标准增加了PA用药史，并调整了胆红素和体质量增加的量化指标，更重要的是将CT和MRI的典型影像学特征作为诊断标准之一[10]。

5 布加综合征(Budd-Chiari syndrome，BCS)

BCS为肝静脉和(或)其开口以上的下腔静脉阻塞导致肝静脉回流障碍，出现门静脉高压和下腔静脉高压的临床症候群，是肝后性门脉高压的常见类型[3]。该病在全球发病率仅为0.168～4.09/100万，但我国的发病率相对较高，约为0.88/100万。同时，我国BCS发病有显著的地域性，山东、河南、江苏和安徽北部等黄河中下游和淮河流域为BCS高发区[11]。在病因方面，中西方也存在较大的差异，约80%西方国家患者至少有一个血栓形成危险因素，如原发性骨髓增殖性疾病(primary myeloproliferative disorders，PMPD)伴或不伴有JAK2 V617F基因突变、莱顿因子V突变或凝血酶原G20210A基因突变等，而中国患者上述基因变异相对少见。有研究表明印度等国BCS患者下腔静脉阻塞与卫生水平差密切相关。其他局部因素包括寄生虫感染、炎症性肠病、肝占位性病变、手术和创伤等[12]。

BCS患者可有多种急性和慢性肝病表现，包括腹水、肝脾肿大、黄疸、肝性脑病等。部分患者可表现为急性腹痛、发热和腹腔积液，为急性肝静脉血栓形成所致，但多数患者在肝静脉血栓慢性隐匿性进展的基础上急性发病。此外，对于仅发现门脉高压同时伴肝脏形态不规则的无症状患者也需考虑到BCS的可能。不同患者肝功能和血常规检查结果差异很大，可从正常到极度异常。腹水总蛋白通常>2.5 g/dL，血清/腹水白蛋白梯度>11 g/L[13]。

我国《布-加综合征亚型分型的专家共识》对BCS的亚类分型提出了建议：1.肝静脉型：①肝静脉/副肝静脉膜性阻塞；②肝静脉节段性阻塞；③肝静脉广泛性阻塞；④肝静脉阻塞伴血栓形成。2.下腔静脉型：①下腔静脉膜性带孔阻塞；②下腔静脉膜性阻塞；③下腔静脉节段性阻塞；④下腔静脉阻塞伴血栓形成。3.混合型：①肝静脉和下腔静脉阻塞；②肝静脉和下腔静脉阻塞伴血栓形成。西方国家的BCS患者以肝静脉阻塞型为主，而亚洲国家及南非的患者，大部分为下腔静脉阻塞型，且多为下腔静脉隔膜或蹼样病变[14]。可根据影像学检查做出BCS的诊断。增强CT或MRI可以发现大部分病例，直接征象包括肝静脉或下腔静脉管腔中有阻塞性病变，伴远端血管扩张或者血管腔索条样改变。间接征象包括侧支循环形成，肝左右叶萎缩和尾状叶增大。对于疑难的患者，可行经颈静脉或股静脉造影并术中测压力梯度以确诊。因肝脏血液回流不畅所致的肝淤血和门脉高压为特征，肝组织表现为非炎性小叶中心细胞坏死，肝细胞缺失，肝纤维化和小叶中心区增大等，且上述损伤在肝脏分布不均一。肝脏穿刺活检主要用于鉴别在影像学未见肝内大静脉闭塞，但怀疑存在肝内小静脉阻塞的患者[15]。

临床医生在工作中要存有肝硬化不是唯一导致门脉高压的病因的意识，熟悉各种NCPH 相关疾病的临床特征，并强调临床、病理、影像多学科协作，以提高诊断准确率，并早期给予患者对症和病因治疗。