杜 伟，丁江伟，薛亚轲，魏新亭

1)郑州大学第一附属医院神经外科 郑州 450052 2)宁夏医科大学颅脑重点实验室；宁夏医科大学总医院神经外科 银川 750004

欧洲神经肿瘤学会(European Association of Neuro-oncology,EANO)在回顾大量文献的基础上发布了2020版《成人弥漫性胶质瘤的诊断和治疗指南》[1](简称《指南》)。该《指南》结合了2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类标准(2016 WHO CNS)中的组织-分子病理诊断标准[2]、中枢神经系统肿瘤分类分子信息及实践方法联盟——非WHO官方组织(cIMPACT-NOW)推荐意见[3]和临床试验进展，对成人弥漫性胶质瘤的筛查、术前诊断、组织-分子病理学诊断、治疗及随访部分进行了修订。该次修订使得胶质瘤诊疗常规发生了重大变化，为胶质瘤的诊断和治疗提供了重要的参考。《指南》强调整个诊疗计划中应遵循多学科综合治疗模式，尤其要重视神经功能康复训练。另外，许多罕见胶质瘤病种还缺乏临床数据和治疗建议，《指南》还需在今后的临床和基础研究中不断验证和完善。

笔者现对该《指南》进行简略的解读和介绍。

1 证据来源等级及推荐力度

1.1 证据来源等级依据美国神经病学学会(American Academy of Neurology，AAN)标准，对证据来源等级由高到低分为4类：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ类。

1.2 推荐力度[4]分为3级。A级：明确有效、无效或有害(至少1项可信的Ⅰ类证据或至少2项一致、可信的Ⅱ类证据)；B级：可能有效、无效或有害(至少1项可信的Ⅱ类证据或压倒性的Ⅲ类证据)；C级：可能有效、无效或有害(至少2项可信的Ⅲ级证据)。

2 指南细则

2.1 流行病学与筛查胶质瘤全球年发病率约6/10万，男女比例约为1.6∶1[5]。胶质瘤发病机制尚不明了，绝大多数为散发病例，对人群进行常规影像学筛查价值可能不大，目前也无预防胶质瘤发生的策略(Ⅳ类证据，C级推荐)。目前可以确定胶质瘤的发生与一些家族性肿瘤综合征有关，如神经纤维瘤病Ⅰ型、结节性硬化症、Turcot综合征、Li-Fraumeni综合征和Lynch综合征等[6-7]。因此，伴有此类肿瘤综合征的患者可以行神经影像学筛查，伴有相关基因突变或疑似遗传肿瘤综合征的患者可以考虑接受遗传咨询，并根据需要进行分子遗传学检测(Ⅳ类证据，C级推荐)。

2.2 病史、临床查体及影像学检查胶质瘤临床表现一般包括新发癫痫、局灶性神经功能障碍(如偏瘫，感觉障碍)、认知功能障碍、高颅压症状等。详细询问患者家族史和既往疾病史可能发现家族遗传风险或罕见的外源性风险(如射线)。全身查体可以帮助鉴别诊断中枢神经系统原发性肿瘤或转移瘤，以及是否存在手术禁忌证。制定临床计划需考虑患者KPS(Karnofsky performance status)评分、神经功能、年龄以及个体治疗风险与获益等因素(Ⅳ类证据，A级推荐)。

胶质瘤影像学检查首选MRI平扫与动态增强扫描(Ⅳ类证据，B级推荐)。MRI灌注成像和氨基酸代谢PET显像有助于判定肿瘤局部的代谢状态，对拟定活检的患者有一定参考价值。脑电图检查可以监测肿瘤相关性癫痫，并有助于鉴别意识状态变化的原因。《指南》还指出局部干预性治疗(包括放疗和试验性局部治疗)后的几个月内，神经影像有改变者需考虑假性进展的可能(Ⅳ类证据，B级推荐)。

2.3 肿瘤标本的获取及组织-分子病理学分型明确的组织-分子病理学分型是胶质瘤治疗的基础。通常采取显微外科手术切除获得组织标本；若肿瘤不适合手术切除，可行立体定向组织活检。一些分子标志物(如IDH突变、1p/19q共缺失、MGMT启动子甲基化状态)在肿瘤组织中同质存在，此类分子标志物取样误差风险较低；而对于非同质类分子标记物，取样必须包括不同区域的肿瘤组织。因此，一些医疗中心更倾向于开颅活检，以确保获取足够的组织标本用于病理诊断。术中可直接对肿瘤细胞或新鲜冰冻切片进行病理诊断；术后可对肿瘤组织标本进行组织学染色和分子遗传学分析，也可将部分肿瘤组织冷冻保存用于DNA或RNA检测。

胶质瘤组织-分子病理学分型应遵循2016 WHO CNS以及cIMPACT-NOW推荐意见(Ⅳ类证据，B级推荐)。由于罗马数字Ⅱ和Ⅲ在视觉上容易混淆，《指南》参考cIMPACT-NOW意见，推荐阿拉伯数字作为WHO分级标识。IDH突变、1p/19q共缺失、组蛋白H3 K27M突变、组蛋白H3.3 G34R/V突变、TERT启动子突变、EGFR基因扩增、7号染色体获得联合10号染色体缺失(+7/-10)以及CDKN2A/B纯合缺失等均是弥漫性胶质瘤的重要分子标记物。弥漫性胶质瘤应常规进行IDH1 R132H突变检测以及细胞核ATRX免疫组化染色(Ⅳ类证据，B级推荐)。若IDH1 R132H结果阴性，可以对WHO 2级和3级弥漫性星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤以及55岁以下胶质母细胞瘤(glioblastoma，GBM)进行IDH1 132密码子和IDH2 172密码子测序分析(Ⅳ类证据，B级推荐)。

IDH突变型星形细胞瘤常伴核ATRX缺失，不伴1p/19q缺失。IDH突变伴核ATRX缺失可以诊断星形细胞瘤。IDH突变伴核ATRX表达时则进一步行1p/19q共缺失状态分析(Ⅱ类证据，B级推荐)，伴1p/19q共缺失可以诊断少突胶质细胞瘤，根据组织学间变性特点又可分为WHO 2级或3级。少突星形细胞瘤因缺乏特异性分子病理学特征，不再被归类为单独亚型。

与2016 WHO CNS不同，该《指南》将IDH突变型星形细胞瘤分为：①星形细胞瘤，IDH突变型，WHO 2级。②星形细胞瘤，IDH突变型，WHO 3级(替换了“间变型星形细胞瘤，IDH突变，WHO 3级”)。③星形细胞瘤，IDH突变型，WHO 4级(替换了“GBM，IDH突变，WHO 4级”)。IDH野生型GBM与IDH突变型星形细胞瘤(WHO 4级)虽然组织学相似，但生物学特点截然不同，《指南》规定GBM不再适用IDH突变型星形细胞瘤(WHO 4级)的分类。

对于IDH野生型和组蛋白H3.3 G34野生型的星形细胞瘤，若病理学示合并坏死和(或)微血管增生则被归类为IDH野生型GBM；若未发现有坏死或微血管增生，则需检测相应分子标志物(如+7/-10、EGFR扩增和TERT启动子突变)，若存在上述任一种分子病理学改变则归类为IDH野生型GBM，提示不良预后(Ⅳ类证据，B级推荐)。病灶位于中线结构(如丘脑、脑桥、脑干和脊髓)，同时伴有H3.3或组蛋白H3.1的第27个氨基酸由赖氨酸突变为甲硫氨酸的弥漫性胶质瘤定义为组蛋白H3 K27M突变型WHO 4级弥漫性中线胶质瘤。因此，弥漫性中线胶质瘤需检测组蛋白H3 K27M突变(Ⅳ类证据，B级推荐)。另外，IDH野生型弥漫性胶质瘤可以考虑检测BRAFV600突变(Ⅳ类证据，C级推荐)。

MGMT启动子甲基化状态对于弥漫性胶质瘤的诊断价值不大，但伴MGMT启动子甲基化的GBM和其他IDH野生型胶质瘤对DNA烷化剂敏感，故《指南》推荐检测GBM患者的MGMT甲基化状态，尤其是年老或体弱者，以指导替莫唑胺(temozolomide，TMZ)的应用(Ⅰ类证据，B级推荐)。IDH突变伴CDKN2A纯合缺失的弥漫性星形细胞瘤患者生存期(overall survival，OS)较短，对于IDH突变型星形胶质瘤可以考虑检测CDKN2A/B纯合缺失状态(Ⅳ类证据，B级推荐)。

2.4 治疗

2.4.1治疗方法 同2018年的《胶质瘤多学科诊治(MDT)中国专家共识》[8]相似，该《指南》仍然推荐采用多学科综合治疗模式，术前治疗方案需由包括神经外科、神经内科、神经放射、神经病理、肿瘤内科或儿童肿瘤等多学科医师共同讨论。除非特殊情况，不考虑在组织病理诊断缺失条件下进行姑息性临床治疗(Ⅳ类证据，不推荐)。主要的治疗方法有手术、放疗和化疗。年轻、一般身体状况良好、特定分子病理类型(如1p/19q共缺失、IDH突变以及MGMT启动子甲基化等)均提示预后良好。

手术治疗：外科手术的目的是在不损伤神经功能的前提下，尽可能安全、最大程度切除肿瘤。神经导航系统、术中MRI、超声、电生理监测以及5-氨基乙酰丙酸荧光引导等技术均可辅助手术切除。《指南》认为肿瘤切除程度影响预后，应尽可能全切除(Ⅳ类证据，B级推荐)，但避免手术造成新的永久性神经功能障碍可能比专注于切除范围更重要(Ⅳ类证据，C级推荐)。

放疗：有研究[9]表明，约90%的GBM患者肿瘤复发出现在瘤周2 cm之内。《指南》建议放疗时可扩大照射野，靶区包括影像学全肿瘤及瘤周1.0～2.0 cm内的脑组织(以覆盖肿瘤浸润)，并依据解剖边界修正。另外，还再需增加0.3～0.5 cm以减少体位的影响。放疗方案需依据肿瘤分型以及患者具体情况而定，一般在术后3～5周开始。常规剂量为50～60 Gy 1.8～2.0 Gy/次。对于年龄较大(>65～70岁)和预后较差(KPS<70)的患者，可以考虑短期超分割放疗(如2.67 Gy/次15次分割)。

化疗：常用的化疗药物包括DNA烷化剂(如TMZ)和亚硝基脲类烷化剂(如洛莫司汀、卡莫斯汀、尼莫斯汀或福莫司汀)。

不推荐的治疗方案：大量研究表明类固醇激素不仅不能改善患者OS，还可能干扰术后放、化疗及免疫治疗效果[10]。对于无症状或症状轻微的脑水肿患者，《指南》不推荐使用类固醇激素。另外，《指南》也不推荐使用未经临床证实有效的化疗药物(如伊立替康联合铂类药物)。

2.4.2不同组织-分子病理分型胶质瘤的具体治疗方案推荐 少突胶质细胞瘤(IDH突变型，1p/19q共缺失，WHO 2级)：肿瘤全切者可考虑术后随访观察；年轻(<40岁)且无神经功能症状或仅伴有癫痫发作的未全切者也可以考虑术后随访观察。术后如需辅助治疗，可行放疗/PCV(洛莫斯汀、丙卡巴肼、长春新碱)化疗(Ⅲ类证据，B级推荐)。

少突胶质细胞瘤(IDH突变型，1p/19q共缺失，WHO 3级)：肿瘤全切的年轻(<40岁)且不伴神经功能障碍，尤其是无纯合CDKN2A/B缺失的患者，可以考虑术后随访观察。术后如需辅助治疗，可行放疗/PCV化疗(Ⅱ类证据，B级推荐)。肿瘤复发可以考虑二次手术，治疗方案需参考首次治疗。若一线治疗方法无效，可以考虑贝伐单抗，但疗效尚不确定。

星形细胞瘤(IDH突变型，WHO 2级)：肿瘤全切的年轻且无神经功能症状(或仅伴有癫痫发作)的患者可以考虑术后观察。《指南》推荐肿瘤部分切除或活检的患者，术后行放疗/PCV化疗(Ⅱ类证据，B级推荐)。肿瘤复发可以考虑二次手术，术后烷化剂化疗，未接受放疗者可行放疗。

星形细胞瘤(IDH突变型，WHO 3级):推荐术后放疗/TMZ化疗(Ⅱ类证据，B级推荐)。肿瘤复发可以考虑二次手术，首次放疗至少12个月后可以考虑再次放疗，未接受化疗者可行TMZ化疗。TMZ化疗基础上联用贝伐单抗不能延长患者的无进展生存期(progression-free survival，PFS)或OS。

GBM(IDH野生型的，WHO 4级):MGMT启动子甲基化的GBM患者对TMZ化疗敏感，而MGMT启动子未甲基化者对TMZ不敏感(Ⅱ类证据，B级推荐)。《指南》推荐年龄<70岁且KPS>70的GBM患者术后可行放疗+6个周期的TMZ化疗(stupp方案)(Ⅰ类证据，A级推荐)。年龄≥70岁且KPS ≥70的患者也可以减少放疗总剂量(总剂量50 Gy 1.8 Gy/次)。具有不利预后因素的患者还可以考虑大分割放疗(如40 Gy 15次分割与60 Gy 30次分割疗效相似[11])：①年龄<70岁且KPS<70，可以考虑大分割放疗。②年龄≥70岁伴MGMT启动子未甲基化，可以考虑大分割放疗。③年龄≥70岁伴MGMT启动子甲基化，可以考虑TMZ+放疗或TMZ。不适合联合放化疗的老年患者，可依据MGMT甲基化状态制定治疗方案：MGMT启动子未甲基化(或甲基化状态未知)可接受单独大分割放疗，MGMT启动子甲基化可接受单独TMZ化疗(5/28方案，持续12个月或直至疾病进展)(Ⅱ类证据，B级推荐)；KPS<50的巨大或多发病灶患者，尤其在活检后治疗方案不统一情形下，可以考虑支持和姑息性治疗。虽然一项开放标签Ⅲ期试验结果提示肿瘤电场治疗联合TMZ化疗可以延长新诊断GBM患者的PFS和OS[12]，但是肿瘤电场治疗作用机制不明确，研究数据、其作为新诊断GBM标准治疗方案的可行性和成本效益仍有很大争议[13-14]。GBM复发尚无标准的治疗方案，治疗方案选择需参考年龄、KPS、MGMT启动子甲基化状态、先前治疗方法以及疾病进展过程等，可以考虑再次手术、放疗和化疗(亚硝基脲类或TMZ)。贝伐单抗能否延长复发GBM患者的OS还需进一步验证(Ⅱ类证据，B级推荐)。

H3 K27M突变型弥漫性中线胶质瘤(WHO 4级)：通常MGMT启动子未甲基化，手术存在局限性，除放疗外其他方法疗效不明确，预后很差[15]。

H3.3 G34突变型弥漫性半球胶质瘤(WHO 4级)：好发于青少年，多数患者MGMT启动子甲基化，可以考虑放、化疗[16]。

2.5 随访治疗结束后可间隔2～6个月影像学随访，病情稳定或低级别胶质瘤可延长随访时间，并根据临床变化调整。必要时行心理咨询和神经康复治疗。