邹新雨，黄德厚,李佳伟,车艳辞

Von Hippel-Lindau(VHL)综合征是一种累及多个器官的常染色体显性遗传性肿瘤综合征，发生率约为1/36 000～1/50 000[1]，临床罕见。其为 VHL 肿瘤抑制基因失活、突变引起的家族性血管母细胞瘤，临床表现多样、复发率高，易患个体有终身发展为良性和恶性肿瘤的风险。诊断主要依赖影像学及眼底镜等，基因检测是其诊断的金标准。治疗以手术为主。本文对 1 例妊娠合并VHL综合征的患者进行报告并文献复习。该患者孕期因“妊娠剧吐”入院治疗，发现患有VHL综合征，最终选择终止妊娠以便疾病治疗。

1 病例资料

患者28岁，因“停经15周，恶心呕吐2月余”就诊，患者停经30多天开始出现恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物，感头晕、乏力，食后即吐，逐渐加重。停经15周查尿酮体3+，无腹痛，无阴道流血，门诊以“妊娠剧吐伴酮症”收入院。患者自发病以来体重减少12 kg。既往史：患者自诉孕前偶发喷射性呕吐，曾行胃镜检查提示慢性非萎缩性胃炎、反流性食管炎；偏头痛病史多年，曾就诊于当地医院，颅脑CT未见明显异常(未提供详单)，情绪激动时感手部麻木。家族史：家族中母亲21年前因脑部肿瘤去世，父亲患有高血压病史，祖父因食管癌去世，祖母因“恶性肿瘤(具体不详)”去世，母亲为领养儿，外祖父及外祖母与其无血缘关系。入院后完善泌尿、消化系统超声提示：右肾囊实性包块，不除外肾癌，胰腺多发囊肿；双肾囊肿。请相关科室会诊，考虑目前妊娠状态，有助于诊断的辅助检查多项受限，建议暂行上、下腹部MR平扫、颅脑MR及眼底检查，完善肿瘤标记物。患者眼底检查未见明显异常，腹部MR平扫：胰腺内见多发大小不等囊状影，呈长T1长 T2 信号，边界清，DWI 信号稍高，左肾大小形态尚可，右肾形态欠规则，右肾见多发混杂信号结节、团块影，较大者大小约 51 mm×51 mm，边界清，呈不均匀等 T1 长 T2 信号，部分内可见短 T2 分隔影；双肾另见多发大小不等长 T1 长 T2 信号结节影；颅脑MR:小脑蚓、双侧小脑半球、延髓可见多发片状稍长T1 稍长T2 信号影，FLAIR呈高信号，DWI 呈等信号，延髓增粗。甲胎蛋白(AFP)24.80 ng/mL，CA242 16.50 IU/mL、CA72-4 1.80 U/mL，CA19-9 23.50 U/mL，CA125 30.70 U/mL、癌胚抗原 0.70 ng/mL，综合考虑VHL可能性大。

VHL综合征系罕见的家族性常染色体显性遗传，可造成颅内病变、视网膜病变、胰腺、肾脏等多脏器病变，其胎儿有1/2遗传可能，患者及其家属经慎重考虑后要求终止妊娠，全面评估病情。进一步完善胸部CT平扫提示不排除转移瘤；颅脑MR增强扫描：小脑蚓、双侧小脑半球、延髓可见多发小结节样异常强化灶。腹部CT动态增强扫描：胰腺多发大小不等类圆形低密度影，边界清。双肾见多发团块状异常强化密度影，边界不清，动脉期明显不均匀强化，静脉期及延迟期密度减低。综合考虑 VHL 综合征可能性大。患者于入院后第9天经腹注射依沙吖啶引产。术后予以补液、抗感染、回奶等治疗，联系外单位行外周血VHL基因检测。1月后追访患者，基因检测确诊为VHL综合征,已于外院行肾部分切除术，病理不详。

2 讨论

2.1 临床表现

VHL综合征病变具有多种肿瘤易感性，1型VHL综合征可表现为视网膜血管瘤、中枢神经系统血管母细胞瘤、肾细胞癌、胰腺囊肿和神经内分泌肿瘤，但嗜铬细胞瘤的风险较低。2型VHL综合征的特点是嗜铬细胞瘤的高风险。在普通人群中的发病率为1/36 000，具有很高的外显率，在 65 岁时达到 90%[2-3]，中位生存时间为 66 年，中枢神经系统血管母细胞瘤和肾细胞癌是 VHL 综合征患者死亡的主要原因[4]。

视网膜血管瘤是 VHL 综合征最常见且最早出现的临床表现，80%VHL 综合征患者患有无症状的视网膜血管瘤，最早可于儿童期发现，平均发病年龄是 25 岁。约50%的病例呈多发性、双侧性且易复发[5]。有研究表明，视力丧失的概率随着年龄的增加而增加。较小症状的血管瘤治疗结果明显优于较大的症状性血管瘤。

中枢神经系统血管母细胞瘤是 VHL 综合征中最常见的病变，发生率为60%～80%[6]。最常见发生部位是小脑、脑干和脊髓。其临床表现的体征或症状与肿瘤的解剖位置有关。中枢神经系统受累是 VHL综合征患者发病和死亡的重要原因。本例患者颅脑MRI见幕下脑实质内多发异常强化灶伴水肿，且孕前偶发喷射性呕吐，偏头痛多年，不排除颅内病变所致。

在肾脏疾病方面，VHL综合征通常表现为囊肿(59%～63%)和肾癌(24%～45%)，且临床上两种病变常混合存在[7]，常为累及双侧肾脏的多发性实性占位，病理多为透明细胞癌，肿瘤进展缓慢，转移较晚，但易复发[8]，在VHL综合征患者中发生率高达 40%[9]。本文报道病例双肾多发囊肿，且双肾异常强化密度影，考虑肾癌可能性大。

与VHL综合征有关的大多数胰腺病变是囊性或浆液性囊腺瘤，发生率约35%～70%[10]。胰腺囊肿多为良性病变，呈多房性，极少影响胰腺的内分泌和外分泌功能，无需特殊治疗，以定期随访为主。本文报道病例可见胰腺多发囊肿，暂无临床表现，定期随访。

VHL综合征中患嗜铬细胞瘤比例约为10%～20%[11]，多为良性病变，呈多发性，位于一侧或两侧肾上腺，极少转移，可为家族性VHL 患者的主要表现。嗜铬细胞瘤可能会导致间歇性或持续性高血压，阵发性出汗、心悸及头痛[12-13]。

2.2 诊断标准

VHL综合征主要依靠影像学及眼底检查等做出临床诊断。标准如下:① 若有明确家族史存在,仅有1个视网膜血管瘤(或中枢神经系统母细胞瘤)或内脏病变 (肾肿瘤,胰腺肿瘤或囊肿,嗜铬细胞瘤,附睾或子宫阔韧带乳头状囊腺瘤等),即可做出 VHL 的诊断[14];② 对没有明确家族史的病例,需要≥2个视网膜血管瘤或中枢神经系统血管母细胞瘤,或一个血管母细胞瘤合并1个或多个内脏病变方可确诊[15]。对于临床表现不典型的疑似患者，应进行 VHL基因检测。

2.3 妊娠的影响

妊娠对VHL综合征的影响一直存在争议。先前的许多病例报道认为妊娠会导致VHL综合征的病情进展。Frantzen C 等[16]回顾性分析了29 例患者的病历报告，比较患者妊娠前、中、后VHL 综合征病变的相关数据，得出的结论是妊娠与小脑血管母细胞瘤进展之间可能存在直接关系，妊娠会诱发VHL综合征患者小脑血管母细胞瘤的生长以及增加妊娠期间 VHL 疾病并发症的发生率。孕期激素和血液动力学变化可能是血管细胞瘤生长的原因。与以往不同的是，Ye DY等[17]对 VHL综合征女性怀孕的案例进行了前瞻性分析，纳入了 131 例女性患者，分为妊娠队列与非妊娠队列，比较患有 VHL综合征患者的血管母细胞瘤相对生长速率，发现两组生长速率差异无统计学意义，且对于同一患者，妊娠和未妊娠状态之间的肿瘤生长速率差异无统计学意义。可能与研究中女性的平均妊娠年龄与VHL综合征进展的平均年龄相似有关。

Kurne A等[18]于2003年报道了1例 VHL综合征患者，其妊娠期间神经系统状态反复恶化。另1例病例报告则提示妊娠35周的VHL综合征患者因胸腔内脊髓血管瘤急性髓内出血导致截瘫[19]。

Grimbert P等[20]回顾性研究了30 例患有VHL综合征的女性在怀孕中的母婴结局,其中有 3 例有与VHL相关的症状表现。1例32 岁的小脑血管母细胞瘤妇女于妊娠第23周出现颅内高压；1例 28 岁妇女患有嗜铬细胞瘤相关的持续性高血压，在妊娠 32 周时发生子痫；1例 26 岁妇女因胰腺囊腺瘤在妊娠 34 周时发生了急性腹痛。3例患者均行剖宫产术，并根据病情进行相应治疗，预后良好。

Binderup MLM等[21]在2018年的丹麦医学杂志发表了一篇文章，研究称怀孕与较低的新肿瘤发生率相关，与未怀孕的患者相比，受孕后长达5年的发病率显著降低。许多孕前未能诊断的女性因孕期不适及更详细的检查而被发现，且研究的观察期较短也可能导致忽略长期影响。

目前VHL综合征对生育力的影响尚不可知。有文献认为由于潜在的下丘脑效应和随后的激素改变，当合并中枢神经系统肿瘤时，自然流产率较高[22]。然而一些作者的研究发现，当妊娠早期合并VHL综合征时，患者或临床医生更不愿意冒产妇存活和胎儿畸形的风险，或许也是导致流产率增高的原因。

2.4 妊娠管理

尽管没有直接的证据阐明妊娠与VHL综合征进展之间的关系，但是肿瘤的处理及妊娠期的管理十分复杂。

对于已知VHL综合征患者的产前咨询，应做全面检查，获得详细的病历资料，进行遗传咨询，确定VHL基因突变类型，提供相关科室的病情评估，并向患者提供产前诊断检测与新生儿或婴儿期常规筛查的选择,以便孕期进行个体化的管理治疗。

妊娠早期，对于合并恶性肿瘤的患者，建议终止妊娠[23]。对于怀疑患有VHL综合征(表现为多发性血管母细胞瘤或家族史)，或对症治疗后症状未消退者，建议治疗性流产。鉴于胎儿在不同胎龄期对药物及检查的敏感性，应注意安全范围，如继续妊娠应予以重视。在妊娠中期和晚期，更频繁的产科检查是必要的，一些作者主张，对于2型VHL综合征患者，考虑到嗜铬细胞瘤的可能性，从28周妊娠开始，每两周进行一次非应激试验和生物物理检查[24]。大多数患者对症治疗反应良好，应尽量至足月后终止妊娠。必要时在母婴监护下，安全、紧急的肿瘤切除是可能的[25]。分娩方式及麻醉方式的选择取决于病变位置，颅内病变、脊髓病变及是否合并嗜铬细胞瘤为评估要点。而产后中枢神经系统、基本生命体征以及眼部等症状、体征的改变也应予以重视。VHL综合征患者生育力的控制方面，Adekola H等[26]认为由于病变受体的潜在敏感性，可以使用不含有孕激素的避孕药或宫内节育器。

3 结论

虽然对于妊娠与VHL综合征相互之间的影响存在争议，然而为更好地保护母婴安全，从怀孕初期开始进行多学科的孕妇护理是有益的，应对生育期的VHL综合征女性从产前咨询、孕期监护、产后护理进行综合全面的评估，并与母婴医学专家共同对新生儿进行早期筛查，以确定孕妇中存在何种形式的VHL疾病，从而改善可能发生的疾病结局。针对不同患者的个体差异及病情进展应进行个体化的管理与治疗，以改善结局。