汤若男，王淼，尹西，王振福，高中宝，王玉玲

帕金森病(PD)是中老年人群中最常见的运动障碍和神经退行性疾病[1]，年龄越大患病率越高，50岁以下人群中PD少见，60岁以上人群患病率约1%，80岁左右达到高峰[2]。由于人口老龄化的加速，预计到2030年全球PD患者的数量将翻倍，大幅增加社会的经济负担[3]。认知功能损害在PD患者中很常见，一部分患者在门诊就诊时即存在认知减退的主诉，通过神经心理测评可评估其总体认知功能情况，其中认知功能正常的患者被定义为PD伴主观性认知减退，也被认为是PD认知功能损害的前期症状[4-5]。据报道，主观性认知减退在PD患者中的患病率高达30%[6-7]，其中10%将在3年内发生认知功能损害[8-9]，20%～40%的PD患者伴有认知功能损害，高达83%的患者在诊断后20年内发展为PD痴呆[10]。认知功能损害影响PD患者的生活质量，且缺乏有效的治疗，早期识别和预防认知功能损害是延缓疾病进展和提高生活质量的关键。因此，本研究通过对具有认知减退主诉的PD患者进行整体认知功能评估，并从人口学信息、疾病相关信息、生活方式、运动和非运动症状等方面对其相关影响因素进行分析，为进一步全面了解PD总体认知功能损害及早期干预提供理论依据。

1 对象与方法

1.1 对象 本研究为横断面研究，采取便利抽样法。2020年1月至2021年12月期间在北京市解放军总医院神经内科门诊开展调查，选择就诊过程中存在认知减退主诉的原发性PD患者为研究对象。本研究经解放军总医院伦理委员会审批，全体患者均自愿参与本研究，并签署知情同意书。样本量估算：本研究共涉及20个影响因素，根据样本量为影响因素的5～10倍预计所需样本量n=20×(5～10)=100～200例，最终共纳入129例PD患者。纳入标准：(1)具有认知减退的主诉；(2)符合2016年发布的中国PD诊断标准[11]。排除标准：(1)已确诊为PD伴发痴呆[12]；(2)神经精神疾病,如活动性癫痫、精神分裂症等；(3)其他原因造成的认知功能损害,如甲状腺功能异常、维生素B12缺乏、脑卒中或脑肿瘤等；(4)正在使用影响认知功能的药品,如安坦等；(5)无法配合本研究者,如视力障碍、听力障碍、语言障碍、手部功能残疾等。

1.2 方法

1.2.1 评价工具

1.2.1.1 是否具有认知减退主诉 依据国际PD和运动障碍协会修订版统一PD评定量表(MDS-UPDRS)[13]第一部分中的第一个问题得分情况进行判别，若得分为1分及以上即被视为存在认知减退主诉。

1.2.1.2 认知状况评估 采用MMSE评定PD患者的认知功能。MMSE涵盖的认知域包括定向力(10分)、记忆力(6分)、注意力和计算力(5分)、语言(8分)、执行力和视空间功能(1分)，共计30分。依据量表得分情况进行分组：受教育6年以上者MMSE评分≥28分为总体认知正常、<28分为总体认知损害；受教育1～6年者MMSE评分≥25分为总体认知正常、<25分为总体认知损害；文盲MMSE评分≥21分为总体认知正常、<21分为总体认知损害[14]。

1.2.2 调查工具

1.2.2.1 一般资料调查表(自设调查表) (1)人口学信息：包括性别、年龄、居住情况(是否独居)、接受教育年限等。(2)疾病相关信息：包括发病年龄(早发型<50岁、晚发型≥50岁[15])、病程、基础疾病(是否患高血压、糖尿病、高血脂)。(3)生活方式：是否吸烟(过去半年每天吸烟>1支视为吸烟，否则视为不吸烟)，是否饮酒(过去半年每月饮酒>1次视为饮酒，否则视为不饮酒)，运动锻炼情况(每周>30 min的轻度体力活动次数)，社交活动情况(过去1个月患者进行的社交活动的次数)。

1.2.2.2 39项PD生活质量问卷(PDQ-39) 该问卷由Peto等[16]创建，用以评估PD患者生活质量，总分156分，分值越高提示生活质量越差。

1.2.2.3 MDS-UPDRS 采用第二部分(UPDRS-Ⅱ)评估患者日常生活活动能力，总分52分，分值越高表面日常生活活动能力越差；采用第三部分(UPDRS-Ⅲ)评估患者运动症状，总分132分，分值越高表明运动症状越严重。

1.2.2.4 改良Hoehn-Yahr(H-Y)分级 该量表是国际上广泛使用的一种PD患者病情严重程度综合评定方法。具体分为1级(症状仅涉及单侧肢体)，1.5 级(症状涉及单侧肢体和躯干)，2 级(症状涉及双侧肢体、无平衡障碍)，2.5 级(症状涉及双侧肢体、后拉测试阴性)，3 级(症状涉及双侧肢体、后拉测试阳性, 姿势不稳，但能自理)，4 级(重度症状, 尚可站立和行走)，5 级(卧床或借助轮椅, 不能自理)。

1.2.2.5 汉密尔顿焦虑量表(HAMA) 该量表用以评估PD患者的焦虑程度，由躯体性焦虑和精神性焦虑两大因子组成，总分60分，评分越高焦虑症状越严重。

1.2.2.6 汉密尔顿抑郁量表(HAMD) 该量表用以评估PD患者的抑郁程度。本研究采用的HAMD版本共17个条目，总分68分，评分越高抑郁症状越严重。

1.2.2.7 PD睡眠量表-2(PDSS-2)[17]该量表用以评估PD患者的睡眠质量，总分60分，分值>12分即视为存在睡眠障碍。

1.2.3 资料收集方法 使用PD临床数据管理系统进行数据的收集。由2名从事PD诊治及神经心理评估>5年的临床医师、在PD患者“开启”状态下、采用面对面问答的形式完成所有问卷量表的测评，并由2名神经内科主任医师结合患者病史、神经心理测评结果、影像学资料及检验结果作出最终临床诊断。

2 结 果

2.1 PD患者的一般资料 见表1。本研究PD患者129例，年龄40～89岁，平均(65.21±10.05)岁；受教育时间0～16年，平均(10.65±4.59)年；其中男性65例(50.4%)，女性64例(49.6%)；独居6例(4.7%)，非独居123例(95.3%)；认知正常74例(57.4%)(认知正常组)，认知损害55例(42.6%)(认知损害组)。

2.2 认知正常组与认知损害组认知情况比较 见表2。两组MMSE总分(26.71±2.91)分。认知损害组MMSE总分明显低于认知正常组，除瞬时记忆外其他认知域评分均明显低于认知正常组(均P<0.05)。

表1 PD患者认知损害相关因素的单因素分析[例(%),±s，M(Q25，Q75)]

表1 PD患者认知损害相关因素的单因素分析[例(%),±s，M(Q25，Q75)]

项目全体PD患者(n=129)认知正常组(n=74)认知损害组(n=55)检验值P值男性65(50.4)40(54.1)25(45.5)0.93a0.334年龄(岁)65.21±10.0562.35±10.4169.05±8.16-3.95b<0.001受教育时间(年)12(9,15)12(9,15)9(6,12)-3.71c<0.001独居6(4.7)1(1.4)5(9.1)4.18a0.041发病年龄10.80a0.001 早发型27(20.9)23(31.1)4(7.3) 晚发型102(79.1)51(68.9)51(92.7)病程(月)60.0(38.5,84.5)57.0(38.0,84.0)64.0(43.0,85.0)-0.63c0.430高血压45(34.9)24(32.4)21(38.2)0.45a0.498糖尿病21(16.3)7(9.5)14(25.5)5.92a0.015高血脂17(13.2)7(9.5)10(18.2)2.09a0.148吸烟13(10.1)8(10.8)5(9.1)0.10a0.748饮酒24(18.6)16(21.6)8(14.5)1.04a0.304运动锻炼次数42.45a<0.001 从不37(28.7)6(8.1)31(65.4) 1～2次/周42(32.6)25(33.8)17(30.9) ≥3次/周50(38.8)43(58.1)7(12.7)社交活动45.48a<0.001 <3次/月39(30.2)6(8.1)33(60.0) 3～6次/月52(40.3)34(45.9)18(32.7) >6次/月38(29.5)34(45.9)4(7.3)PDQ-39评分(分)24.0(12.0,43.0)20.5(11.0,31.0)37.0(15.0,54.0)-3.63c<0.001UPDRSⅡ评分(分)8.0(6.0,12.0)7.0(5.0,10.0)12.0(8.5,15.5)-4.43c<0.001HAMD评分(分)3(0,8)1(0,3)7(3,11)-6.55c<0.001HAMA评分(分)4.0(0,9.0)2.0(0,8.0)6.0(0.5,14.0)-2.51c0.002睡眠障碍63(48.8)20(27.0)43(78.2)33.04a<0.001H-Y分级(级)2.0(1.5,2.5)1.5(1.0,2.0)2.0(1.5,3.0)-4.78c<0.001UPDRSⅢ评分(分)30(20,39)21(14,29)39(34,49)-7.19c<0.001 注:由于修约,部分构成比之和非100%;a为χ2检验的χ2值;b为独立样本t检验的t值;c为Mann-Whitney U检验的Z值

表2 两组认知功能比较(±s，分)

表2 两组认知功能比较(±s，分)

项目认知正常组(n=74)认知损害组(n=55)P值MMSE总分28.83±1.0024.10±2.30<0.001时间定向力4.80±0.434.24±0.73<0.001地点定向力4.90±0.304.60±0.680.001瞬时记忆3.00±0.002.97±0.180.159注意力4.69±0.602.50±1.27<0.001延迟回忆2.53±0.611.78±0.92<0.001语言功能7.90±0.307.10±0.95<0.001视空间功能1.00±0.000.93±0.260.044

2.3 认知功能损害相关因素的单因素分析 见表1。认知损害组受教育时间、运动锻炼、社交活动的次数均低于认知正常组，年龄、独居比例、晚发型患者比例、糖尿病患者比例、睡眠障碍比例、H-Y分级、UPDRS-Ⅱ、UPDRS-Ⅲ、HAMD、HAMA、PDQ-39评分均高于认知正常组(均P<0.05)。

2.4 认知功能损害相关因素的多因素Logistic回归分析 见表3。将是否存在认知功能损害作为因变量，将年龄、受教育时间、居住情况、发病年龄、是否患糖尿病、运动锻炼、社交活动、睡眠障碍、H-Y分级、UPDRS-Ⅱ、UPDRS-Ⅲ、HAMD、HAMA、PDQ-39评分作为自变量进行分析发现，受教育时间、运动锻炼、社交活动是PD患者认知功能损害的保护因素，而高HAMD评分、睡眠障碍、高UPDRS-Ⅲ评分是PD患者认知功能损害的独立危险因素(均P<0.05)。

表3 认知功能损害相关因素的二元Logistic回归分析

3 讨 论

PD的临床特征除了运动症状外，还包括多种非运动症状，如感觉异常、神经精神症状、睡眠障碍、自主神经功能障碍等。非运动症状不仅伴随PD患者的整个病程，甚至比运动症状对患者生活质量的影响更大，并且这种负面影响从疾病一开始就出现[18]。其中，认知功能损害也被证实与较差的生活质量有关。既往研究[19-20]表明，认知功能损害患者的日常生活能力和生活质量均显著低于认知正常患者，与本研究结果一致。认知功能是PD患者生活质量的决定因素之一，痴呆是PD患者生活质量下降的独立危险因素[21]。因此，在认知功能损害前期采取及时的认知干预策略对于维持或改善患者生活质量十分关键。

PD认知功能损害的发病机制尚未完全明确，除α-突触核蛋白和β淀粉样蛋白沉积造成的损伤外，神经递质传递障碍、脑白质病变等也在认知功能损害的发病机制中起了重要作用[22]。PD认知功能损害有显著的异质性，对记忆、执行能力、注意力/工作记忆、语言、视空间功能等认知域的影响可以表现为单认知域受损或多认知域受损。有研究[23]指出，PD患者可表现为多认知域受损，以执行功能、注意力下降最显著，其次是记忆、视空间功能。也有研究[24]发现，早期PD患者受影响的主要是单一认知域，以记忆、执行功能损害最常见。本研究结果显示，认知损害组的整体认知功能、定向力、延时记忆、语言、执行及视空间能力均有不同程度的损害，但瞬时记忆的损害并不明显。而Weintraub 等[25]提出，PD患者记忆力的下降主要影响瞬时记忆和短时记忆，对长时记忆的影响不突出，与本研究结果不一致。原因可能与所使用的认知测评工具不一致有关，MMSE对具体认知域的检测灵敏度不够，后续研究应同时采用MDS提出的Ⅱ级评价标准对不同认知域的特点进行进一步深入分析[26]。

对PD患者总体认知功能损害的影响因素分析如下。(1)人口学资料方面：本研究结果显示，受教育时间与PD患者认知水平呈现显著的负相关，受教育时间长是PD患者认知损害的保护因素，与既往研究[23-24,27-28]结果一致。研究[29]表明，接受教育是提高个体认知储备的有效手段，文化水平在一定程度上体现出个体认知储备的水平；认知储备被认为是一种通过补偿策略的大脑系统，最大程度发挥个体脑功能的能力；认知储备越高的个体越容易弥补脑损伤造成的认知功能损害，从而维持认知水平。(2)生活方式方面：本研究结果显示运动锻炼、社交活动与PD患者认知损害有关，是其保护因素。运动锻炼可以维持和改善PD患者的认知功能[30]。临床和基础研究[31-32]表明，运动锻炼通过促进神经元增殖、神经保护和神经发生改善大脑功能，从而对PD患者的运动症状和认知功能产生积极作用。社交活动通过提供更多学习和思考的机会，有助于提高个体认知储备；同时积极的社会交往可以使患者获得更多的认知刺激，减少抑郁和消极情绪，促进健康的生活方式，从而间接保护认知功能[33]。(3)运动症状方面：本研究结果显示高UPDRS-Ⅲ评分是PD患者认知功能损害的危险因素，与既往研究[24,28,34]结果一致。由于运动症状与认知功能有共同的病理生理机制，运动症状加重，认知功能也随之下降。(4)非运动症状方面：本研究结果显示睡眠障碍、抑郁状态是PD患者认知功能损害的独立危险因素，与既往研究[28,35]结果一致。睡眠障碍表现为失眠、白天嗜睡、不宁腿综合征、快速眼动期睡眠行为障碍等，睡眠障碍的类型不同，损害的认知域不同。其中，快速眼动期睡眠行为障碍会造成患者广泛的认知功能损害。其原因可能与负责睡眠-觉醒、嗜睡、疲劳和负责认知功能的脑区重叠有关[36]。抑郁情绪和快感缺乏是PD抑郁的核心特征，临床表现为长期注意力难以集中、情绪低落、工作生活兴趣丧失等。并且导致PD抑郁的主要原因是黑质-纹状体和边缘系统多巴胺能神经元退化导致的多种神经递质异常，这与认知损害有着相同的病理机制[37]。因此，抑郁可对认知功能产生单独或联合的负面影响，引起认知功能损害。

本研究有一定局限性。首先，仅选择解放军总医院神经内科门诊就诊的PD患者可能存在选择性偏移。其次，本研究为横断面的设计，PD患者认知功能损害相关因素的关联性分析结果仅提示相关，具体因果关系需要前瞻性研究进一步论证。

综上所述，受教育时间、运动锻炼、社交活动是PD患者总体认知功能损害的保护因素，而睡眠障碍、抑郁、高UPDRS-Ⅲ评分是PD患者总体认知功能损害的独立危险因素。认知功能损害严重降低PD患者日常生活活动能力，影响生活质量，应针对PD认知功能损害的相关因素进行干预。