李 蓓，贾珊珊，郑妍妍

(西安市儿童医院神经内科，西安 710003)

儿童局灶性癫痫是儿童癫痫的常见类型，因为儿童大脑皮质尚未发育完全，受到外界刺激时会导致神经元异常放电，表现为肌肉抽搐。如果局灶性癫痫未得到及时治疗，会严重影响患儿的身心健康[1]。癫痫的发病机制复杂，可能与遗传、血脑屏障损伤、基因突变、细胞信号通路激活或抑制、免疫失调等相关[2-3]。近年来临床试验及动物实验发现局灶性脑组织标本中炎性因子，如白细胞介素(interleukin，IL)-2、IL-6、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等水平明显升高，表明炎性因子水平与癫痫发作密切相关[4]。此外，外伤、热惊厥、感染等因素可导致脑组织星形胶质细胞、神经细胞激活，活化的细胞释放高迁移率族蛋白1(high mobility group protein B1，HMGB1)，进而激活Toll样受体(toll like receptor，TLR)信号通路，可诱导IL-6、TNF-α等炎性因子分泌，表明HMGB1诱导的信号通路及炎性反应在癫痫发作中有重要作用[5]。目前癫痫的常用治疗方案为药物治疗，但单药治疗效果往往不佳，且最终会发展为难治性癫痫，而新型药物或双药同时治疗可为局灶性癫痫治疗带来更好的疗效。拉考沙胺是被美国食品及药物管理局(food and drug administration，FDA)批准的治疗癫痫的新型药物，也有多个临床试验表明其对癫痫治疗有一定效果[6-7]；动物实验发现拉考沙胺通过减少对损伤的急性炎性反应，可以有效减轻炎症引发的疼痛，表明拉考沙胺与炎性反应密切相关[8-9]。但拉考沙胺作为常规药物的添加治疗、有效性和安全性还需进一步研究。基于此，本研究探究拉考沙胺与常规药物联合治疗后的有效性和安全性，并探讨其对炎性因子(IL-2、IL-6、TNF-α)水平的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年1月至2021年1月本院收治的40例儿童局灶性癫痫患儿作为研究对象。纳入标准：(1)符合癫痫诊断标准，并完善脑电图、头颅磁共振成像检查，确诊为局灶性发作；(2)年龄3～16岁；(3)背景资料完整；(4)经过两种常规抗癫痫药物，包括奥卡西平、托吡酯等疗效不佳。排除标准：(1)对拉考沙胺过敏的患儿；(2)严重心肺疾病及肝肾功能不全者；(3)精神障碍或智力障碍者。40例患儿中男21例，女19例，年龄3～16岁，平均(7.56±2.91)岁，病程0.6～3.0年，平均(1.56±0.23)年。本研究所有患儿监护人均签署知情同意书，并经本院伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1治疗方法

患儿在常规抗癫痫药物治疗基础上，癫痫仍未得到控制时，添加拉考沙胺治疗，奥卡西平按照原本的剂量继续服用，最大剂量不超过40 mg·kg-1·d-1；拉考沙胺起始剂量为2 mg·kg-1·d-1，每日给药2次，每隔1周增加1次剂量2 mg·kg-1·d-1，体重30～<50 kg的患儿维持剂量为4～8 mg·kg-1·d-1，体重11～<30 kg的患儿维持剂量为6～12 mg·kg-1·d-1；连续用药6个月。

1.2.2临床观察指标

(1)疗效评估[10]。显效：癫痫症状基本消失，发作频率降低≥75%；有效：临床症状有减轻，且6个月内患儿发作频率降低50%～<75%；无效：治疗6个月内癫痫发作频率无明显降低或降幅<50%，临床症状未减轻；总有效率=显效率+有效率。(2)脑电图检测。在拉考沙胺添加治疗前和治疗6个月后进行，采用16导联视频脑电图仪(日本光电公司)检测，电极按10～20系统放置19个记录电极，常规单极导联描记，常规做睁闭眼试验、过度换气试验和闪光刺激试验，记录时间为15 h，至少记录1个完整睡眠周期。采用连续回放的方法，截取完整的清醒期、思睡期及非快速动眼阶段睡眠(non-rem sleep，NREM)期，计算其放电频率，观察脑电图放电频率的变化。(3)记录患儿治疗期间不良反应发生情况。(4)比较患儿治疗前后神经损伤指标和炎性因子水平。采集所有患儿清晨空腹静脉血2 mL，3 000 r/min离心15 min，取上清液，采用ELISA法测定神经损伤指标HMGB1、胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)、TLR4水平，以及炎性因子IL-2、IL-6、TNF-α水平。HMGB1、TLR4、GFAP ELISA试剂盒购自上海臻科生物科技有限公司，炎性因子ELISA试剂盒购自武汉菲恩生物科技有限公司，严格按照试剂盒步骤进行操作。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 患儿临床疗效

总有效率为92.5%，其中显效患儿16例(40.0%)，有效21例(52.5%)，无效3例(7.5%)。

2.2 拉考沙胺添加治疗前后脑电图结果比较

患儿拉考沙胺添加治疗前放电指数平均为66.35±15.54，添加治疗后放电指数为38.74±12.25，差异有统计学意义(t=8.566，P<0.001)。

2.3 患儿治疗前后血清神经损伤指标比较

与治疗前比较，治疗后HMGB1、GFAP、TLR4水平明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 患儿治疗前后血清神经损伤指标比较

2.4 患儿治疗前后血清炎性因子水平比较

与治疗前比较，治疗后IL-2、IL-6、TNF-α水平明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 患儿治疗前后血清炎性因子水平比较

2.5 不良反应发生情况

患儿总不良反应发生率为22.5%(9例)，其中恶心2例(5.0%)、头晕3例(7.5%)、嗜睡2例(5.0%)、轻微皮疹1例(2.5%)、腹泻1例(2.5%)；4例患儿不良反应可耐受，无严重不良反应发生，均在拉考沙胺治疗初始阶段发生，以上不良反应在停药或服药一段时间后消失。

3 讨 论

目前小儿癫痫的治疗以抗癫痫药物为主[11-12]，常用的儿童抗癫痫药物有奥卡西平、托吡酯、拉莫三嗪、左乙拉西坦等[13]。但有相当一部分患儿癫痫发作控制不足，因此，仍然需要有效性、耐受性和(或)药代动力学特性更优的新型抗癫痫药物。

拉考沙胺为功能化氨基酸，是一种新型抗癫痫药物，已被FDA批准用于局灶性或继发全身性癫痫的添加治疗。目前的研究表明拉考沙胺的抗癫痫机制包括调节钠离子通道的缓慢失活，调节CRMP-2蛋白介导的神经信号传导[14]。一项Ⅲ期、双盲、开放性随机试验评估了拉考沙胺添加治疗中国和日本癫痫患者(16～70岁)的长期安全性、耐受性和有效性，结果发现拉考沙胺在长期添加治疗中有良好的耐受性，且在治疗36个月后，癫痫发生未明显增加[15]。冯杰等[16]探究拉考沙胺在儿童难治性癫痫添加治疗的临床效果，发现与单纯使用常规抗癫痫药物组患儿相比，添加拉考沙胺组患儿癫痫发作频率明显降低，且两组不良反应无明显差异，表明拉考沙胺添加治疗有助于癫痫患儿的临床治疗。这与本研究一致，在添加拉考沙胺后，患儿癫痫发作频率得到有效控制，且无严重不良反应发生。

目前，越来越多的临床数据表明促炎因子水平失调及炎症损伤是癫痫发作的核心机制[17-18]，且HMGB-1、IL-2、IL-6、TNF-α在癫痫反复发作中起到重要作用，可作为癫痫诊断和治疗的潜在靶点[19-20]。HMGB-1主要由神经胶质细胞或免疫细胞分泌，当神经元受损时，会导致HMGB1高表达而引起免疫炎性损伤。李晓辉等[21]研究发现颞叶难治性癫痫患者致痫灶脑组织中HMGB1、TLR4水平明显升高，炎症通路HMGB1/TLR4异常激活。同样GFAP由星形胶质细胞产生，也能在一定程度上反映癫痫脑损伤程度[22-23]。本研究发现与治疗前相比，拉考沙胺治疗后HMGB1、GFAP、TLR4水平均明显降低(P<0.05)。还有研究发现，炎性因子IL-2、IL-6及TNF-α在癫痫患儿中差异表达，且与患儿病情具有一定相关性[24]。进一步探究治疗后炎性因子的变化，结果发现患儿炎性因子IL-2、IL-6及TNF-α水平与治疗前相比，明显降低(P<0.05)。以上结果也表明拉考沙胺添加治疗后能降低癫痫患儿神经受损情况。

综上所述，拉考沙胺添加治疗可以提高儿童局灶性癫痫的疗效，能明显降低神经损伤指标及炎性因子水平，并具有一定的安全性。