儿童渗出性视网膜病变的诊断与思考

2022-09-21郭浩轶病例讨论专家组

中国眼耳鼻喉科杂志 2022年5期

郭浩轶病例讨论专家组

[1.河南省立眼科医院河南省人民医院眼科河南省眼科研究所郑州 450003；2.病例讨论专家组成员(排名不分先后)：徐格致、郭希让、赵培泉、彭晓燕、张美霞、常青、丁小燕、黄欣、赵明威、吴继红、王文吉]

病例介绍

郭浩轶医师(河南省立眼科医院)：

病例1：患儿女性，10岁，因“偶然发现右眼视物不见10天”于2020年4月1日来我院就诊。既往无特殊，足月，顺产，无吸氧史，无其他疾病史。眼科检查：右眼外斜，视力无光感，眼压15.0 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；左眼视力0.2，-3.0 DS→1.0，眼压12 mmHg。右眼前节正常，裂隙灯下检查于晶状体后即可看到高度隆起的视网膜，左眼未见异常。为排除右眼视网膜母细胞瘤，给予A、B超及眼眶磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)检查，结果显示双眼内未见占位改变(图1A～C)。眼底检查右眼下方视网膜呈双球状隆起，视网膜表面可见片状出血及粗大扩张扭曲的血管，大量黄白色渗出。荧光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography，FFA)：右眼下方视网膜高度隆起，血管广泛畸形扩张，大量粟粒状动脉瘤样强荧光渗漏及无灌注区(图1D～F)。左眼颞侧周边部视网膜约180º血管渔网状扩张，末端吻合，与锯齿缘平行生长，构成环形无灌注区，多发动脉瘤样强荧光渗漏(图2A～C)。临床诊断：右眼Coats病3B期；左眼周边部视网膜血管异常。处理：因右眼已无光感，其家属放弃治疗；左眼光凝周边异常血管区。嘱随诊观察。

图1 病例1 右眼初诊资料 A.B 超示右眼视网膜脱离，未见占位；B 和C.MRI，右侧眼球后部可见异常信号,与眼环相比，T1WI 及T2WI 均为中高信号，颅脑未见异常；D.眼底彩照示视网膜广泛隆起，大量黄白色渗出，下方呈双球状（黄色箭头），细节窥不清；E. FFA 可见上半方视网膜背景散在斑片状弱荧光，下方视网膜隆起，细节窥不清（黄色箭头）；F. FFA 示周边视网膜血管畸形扩张，伴有多发强荧光斑点及无灌注区。

于3个月后复诊，双眼视力、眼压及眼前段检查无明显变化。右眼视网膜脱离有好转，可见大面积渗出、片状出血及胆固醇结晶(图3A)。左眼底颞侧周边原光凝斑可见，FFA示晚期颞下又见片状强荧光斑(图2D)。处理：左眼周边病变区补充光凝治疗；嘱继续随诊观察。

又于3个月后复诊，双眼底病情相对稳定(图3B)。

1年后复诊，右眼视网膜复位，视网膜下黄白色渗出大部分白色纤维化，大量色素沉积，血管白鞘及黄白色渗出明显吸收，呈边界清楚的实性增厚改变。光学相干层析成像(optical coherence tomography，OCT)：黄斑及可视区广泛外层视网膜结构紊乱。B超上显示为球壁不均匀增厚(图3C～E)，给予激光治疗。左眼稳定(图2E、F)。

图2 病例1 左眼初诊及随访情况 A.左眼底彩照：视盘边清色可，视网膜平复，颞侧周边血管走行异常；B.将图A 黄框内放大可见异常血管网、血管白鞘及少量黄白色渗出；C.FFA 示左眼颞侧周边部近180°视网膜血管走行异常，渔网状扩张，散在瘤样强荧光及大片无灌注区；D.左眼周边部激光封闭后3 个月FFA，仍可见荧光渗漏；E.左眼补充激光治疗后1 年复诊，病变稳定，激光斑明显；F.左眼1 年后复诊FFA 显示，异常血管网及微动脉瘤均已被激光斑覆盖，无明显渗漏。

图3 病例1 右眼随访情况 A.右眼3 个月后复诊，视网膜脱离明显好转，可见出血、大面积视网膜下渗出及胆固醇结晶；B.右眼6 个月后复诊，视网膜脱离复位，视网膜下仍可见黄白色渗出，部分白色纤维化；C.右眼1 年后复诊，出血吸收，视网膜下大部分为白色纤维化及斑块状隆起，水肿不明显；D.右眼1 年后复诊时OCT 可见黄斑及可视区广泛外层视网膜结构紊乱，部分萎缩变薄，部分视网膜下中高反射光团；E.右眼1 年后复诊时B 超示视网膜平复，球壁不均匀增厚。

病例2：患儿男性12岁，病例1的哥哥。家长因其妹妹眼睛不好要求给予检查眼底。既往无特殊。眼部检查：双眼视力0.2，-7.5 DS→1.0，眼压14 mmHg，眼前节未见明显异常。双眼底颞侧周边血管白鞘，合并散在微动脉瘤及少量黄白色渗出灶(图4A、E)。双眼底FFA表现见图4B、C、F、G。临床诊断：双眼视网膜周边血管异常。处理：双眼激光治疗；基因检测。

于3 个月后复诊，双眼视力、眼压及眼前段正常，检查无明显变化。双眼底见图4D、H，激光治疗后病情稳定。

图4 病例2 双眼彩照及FFA A 和E.分别为右眼及左眼底初诊彩照。黄色箭头所指为颞侧周边血管白鞘，散在微血管瘤及少量黄白色渗出灶。B 和F.分别为双眼FFA 后部正常荧光表现。C 和G.分别为双眼FFA颞侧周边部见环形无灌注区，血管迂曲及大片毛细血管异常扩张，散在微血管瘤及荧光渗漏。D 和H.分别为双眼激光治疗后眼底彩照，示原病灶处激光斑可见，无出血及渗出。

其父母查眼底未见异常改变。家系经全外显子组测序(whole exome sequencing，WES)，检查结果：未检出匹配受试者临床表型的致病性或可能致病性的基因变异。该患者仍在继续观察中。

专家讨论

徐格致医师(复旦大学附属眼耳鼻喉科医院)：

郭浩轶医师向我们杂志投稿了1 篇病例报告，王文吉医师审稿后认为该病例具有迷惑性、争议性。为求得到更符合实际的诊断，特邀请国内多位专家分别就临床表现给出各自的诊断意见并说明理由，并由编辑部将意见整理成文，在本刊教育园地栏目中刊发，以期让更多医师从中学习获益。

郭希让医师(河南省立眼科医院)：

本病例我参与其诊断与治疗的全过程，对其认识过程历经三个阶段，自感困惑的是诊断问题。

第一阶段是初诊时，根据患儿右眼底下半部渗出性视网膜脱离，上半部周边视网膜血管畸形扩张、粟粒状动脉瘤以及渗出性改变，在当时否认家族史、非早产儿、影像检查排除肿瘤及其他疾病时我们拟诊为Coats 病。

其间疑惑的是通常Coats 病为特发性的，多系男性青少年、单眼患病，然而本例却是女性青少年、双眼患病，尤其是FFA 表现，虽然右眼多象限有典型周边视网膜血管病变，但左眼仅见相对特异性征的视网膜颞侧周边部血管病变，这一些并非Coats 病常见。尽管如此，经综合分析后仍拟诊为Coats病，因为家族性渗出性玻璃体视网膜病变(familial exudative vitreoretinopathy，FEVR)有家族性，眼底除大片渗出外，多有玻璃体视网膜界面的异常结构，引发玻璃体视盘牵拉血管变直，黄斑牵拉移位等特异表现，而本病例并无此特异征象，这是鉴别诊断的着重点。至于患者的性别差异，新近较大宗病例的统计资料显示FEVR 和Coats 病的患病率都是男多于女，前者女性患病率达40%多[1]，后者10%～30%，二者略有差异。关于Coats 病双眼患病问题，已有较多文献做了肯定的报道，特别是新近运用多模态影像检测技术证实Coats 病双眼不平衡的患病率高达70%，双眼患病已为共识[2]。鉴于以上辨证，本病例拟诊为Coats 病是合适的。此时，右眼因无光感，未接受进一步检查治疗，只定期复诊观察。对左眼渗漏病灶进行了激光治疗。

第二阶段是复诊期间，本病例遇到困惑的是左眼激光治疗后效果良好，而右眼未经任何处理3 个月后第一次复诊发现视网膜脱离有好转，半年至1 年后复诊视网膜全部自发复位，虽然该眼视功能及视网膜血管病变依旧，但视网膜脱离复位眼球形态得以维护。这种罕见的自发复位现象在Coats病相关文献中曾有多例报道[3-5]，与本病例拟诊为Coats 病不谋而合。当然，FEVR 也会有视网膜脱离，但多是玻璃体增生牵拉性病变所致，需行玻璃体手术治疗。而Coats 病的病理基础是视网膜外层血管病变，视网膜脱离为渗出性，与炎症病变波及到脉络膜有关。有学者曾对Coats 病患者进行前瞻性研究，发现24%的患者有视网膜血管瘤增殖和脉络膜视网膜血管吻合现象，他认为在儿童Coats 病中此现象是普遍存在的[6]，因此，若并未发视网膜脱离可行抗炎或光凝即可，无需一定手术治疗。据此，在自发复位的启发下，进一步深入探讨本病视网膜与脉络膜的病理变异，对开发更好的治疗方案，具有重大意义。

第三阶段是本病例的胞兄被检出类似双眼周边部血管异常病变期间，此时困惑的是原否认家族史突然变更为阳性家族史，对本病例原Coats 病的诊断提出了挑战。为了搞清诊断，随即为患者提供了遗传学咨询，并对先证者兄妹二人进行了全外显子组基因测序，结果却是阴性。此时，本病例从临床表型、动态变化、家族性、基因测序等因素综合分析，遵循优选法原则，仍应拟诊为Coats 病较合适。因为FEVR 是公认的先天遗传性疾病，确切的诊断应以基因检测为准，目前已确认其相关基因变异有6 种，国内对其中的LRP5基因突变的研究较多[7-9]。但本病例先证者的基因检测是正常的，如果检测技术无异议，在当今推广精准医疗时代，没有基因异常的佐证，仅以临床表型作出诊断，难以与精准医疗的概念相吻合。本病例虽一眼拟诊为Coats 病，但另一眼及其胞兄双眼周边部特异性血管病变却难以认同，因此只好就事论事，单列出了她(他)们周边部特异性血管病变表型的病例报告以供学者指导。尽管如此，虽拟诊为Coats 病，并非否定存在FEVR 的可能性，也或许是未知的其他病症。相信随着科技的进步，基因研究的进展，有望在分子水平对本病进行诊断，诸多疑问会迎刃而解。

赵培泉医师(上海交通大学医学院附属新华医院）：

患者左眼FFA(图2C)周边部视网膜血管渔网样扩张、动脉瘤样扩张以及无灌注区的表现可以明确诊断为Coats 病。同时病例2(病例1 其兄)的FFA 也符合Coats 病的表现，也可诊断为双眼Coats 病(2A 期)。

双眼表现为Coats 病，在诊断上要高度怀疑Coats plus 综合征。Coats plus 综合征表现为双眼眼底视网膜血管异常扩张及渗出，同时颅内存在脑白质病变，以及骨骼、皮肤、造血系统等存在异常。该病例未完善头颅MRI (仅行眼眶MRI)，颅内病变存在漏诊可能，同时缺乏完善的全身体格检查。基因检测未提供结果数据或图(结果真实性存疑），同时需要指出WES 虽然覆盖面广，但是准确性下降，并且由于数据量大，结果的分析很大程度受限于分析师水平，尤其是作者未提供针对性的病史信息。WES 适合未知疾病的致病基因筛选，对于已知疾病的确诊，建议完善靶向视网膜疾病致病基因panel检测(包含CTC1基因)。

对于表现为双眼Coats 病的Coats plus 综合征，本人团队在Ophthalmic Genetics杂志上曾发表过文章，可以参考。

根据文中病史信息、影像结果，该病例可以诊断为双眼Coats 病，Coats plus 综合征存疑（需完善进一步检查)。鉴别诊断上重点与FEVR 鉴别：①FFA 上未见FEVR 特征性的血管表现，包括血管走行僵直、末梢分支血管增多，周边广泛无血管区、新生血管等，渔网样扩张的异常血管网、动脉瘤样扩张表现更符合Coats 病的表现；②WES 未查到FEVR相关致病基因突变；③文中病例右眼眼底病变未治疗自行消退，从自然病程上看，Coats 病自行缓解的情况确实存在，而如果是FEVR，FEVR 是终身进展性疾病，随时可复发活化，未经治疗的FEVR 能自行缓解目前尚未有文献报道。

彭晓燕医师(首都医科大学附属北京同仁医院)：

郭浩轶医师提供了一个非常有趣的病例，在眼底和影像检查可以提示诊断为Coats 病的患者中存在多种该病不典型的表现，包括：女性患者、患眼自发性视网膜复位、对侧眼存在周边异常的毛细血管扩张及广泛的无血管区、患者的胞兄也存在双眼周边部血管异常，且在眼底像中可观察到视网膜血管的白鞘改变。

该病例和相关的讨论对于我们深入认识Coats 病有很好的帮助作用。关于本病，还有几点需要讨论。①如果病例1右眼诊断为Coats 病，左眼存在异常视网膜毛细血管渔网样和瘤样扩张，为什么不诊断为双眼Coats 病？临床上诊断视网膜血管异常和Coats 病的条件是什么？②这一患者存在多种Coats 病的非典型改变，排除诊断必须充分。建议对基因报告进行深入分析，目前商用的基因检查，其报告受临床表现特征提取及是否有既往文献报告等多种因素的限制，所以排除疾病遗传因素的影响需要对基因测试原始数据进行分析，特别要关注兄妹两人共有的基因以及可能影响视网膜血管发育的所有基因。

张美霞医师(四川大学华西医院)：

郭浩轶医师给患者的诊断倾向于Coats 病，其临床表现周边血管扩张及瘤样改变和Coats 病临床表现一致，但患者为双眼发病，同胞哥哥的眼底表现有类似改变，因此更倾向于遗传性的病变，开始考虑其为Coats plus 综合征，但本患者外显子基因测序未见明确突变，患儿及其哥哥头颅MRI 未见异常，智力正常，也不符合Coats plus 综合征的典型表现，那是否为新的基因变异导致的视网膜周边血管的异常扩张？如有可能可行全基因组测序得到更多信息进行判断，或者再次进行头颅MRI 薄层扫描及全身骨骼系统、皮肤及消化道检查，在没有获得更多信息的情况下，目前还是考虑Coats 病的诊断。因其父母眼底正常及基因检测不支持FEVR。

常青医师(复旦大学附属眼耳鼻喉科医院)：

这是个10 岁女孩，双眼发病，双眼严重程度不对称，主要表现为周边血管的异常，无血管区、微动脉瘤、异常血管吻合。严重眼伴大量渗出和视网膜脱离。哥哥以双眼颞侧周边血管异常为主。否认早产史，父母无异常，目前WES无阳性发现。

就目前提供的资料，眼底血管异常的形态符合Coats 病表现，虽然女孩,双眼发病少见，但哥哥也出现类似的情况，高度提示可能遗传因素参与，这点与Coats 病不符合。如果考虑遗传疾病，引起周边的血管异常，那么FEVR 要考虑，FEVR 本身基因检出率只有50%左右。但不符合点：FEVR一般父母之一会有周边血管异常，往往血管牵拉明显，单纯表现为周边血管异常吻合且有较多微血管瘤的FEVR 不常见。

建议补充临床资料：父母的广角眼底照相，患儿和哥哥的广角眼底照相和FFA。可以再次行包括父母和哥哥在内全基因组测序。

丁小燕医师（中山大学中山眼科中心）：

这一对同胞兄妹表现为双眼视网膜血管病变，临床表现与Coats 病十分类似，但具有一些不符合Coats 病的特点，且具有家族聚集性，临床上并不多见。临床上具有迷惑性和不确定性，非常有讨论价值。

目前，我们认为Coats 病男孩为主，多单眼发病，主要表现为视网膜毛细血管扩张、血管瘤、血管渗漏等。而将其他临床表型有相似性(视网膜毛细血管扩张、血管瘤、血管渗漏及血管闭塞)，但又不典型的患者(如发生在女性、双眼发病、成年或老年发病者)称为“Coats 样视网膜病变”。

Coats 样视网膜病变目前仅有部分能找到明确原因，如视网膜色素变性(如CRB1基因突变)、Usher 综合征、Senior-Loken 综合征、Turner 综合征、面肩肱型肌营养不良等疾病中。建议在本家系中进一步行视网膜电图(ERG)检查及详细全身病史并行系统检查。

鉴于本文中同一家系中出现了2 名表型阳性者(虽然其中一位并无临床症状患者），且眼底周边部改变类似，双眼发病，性别无差异，建议用“Coats 样视网膜病变”作为诊断较为妥当。避免争议，也为日后寻找真正原因和讨论留有空间。

建议进一步检查患者父母的眼底状况及FFA 情况，明确父母眼底周边部是否有轻型改变。关于该患者鉴别诊断，需考虑以下方面。①FEVR：这2 例患者眼底周边部改变以视网膜毛细血管改变为主，但未见血管增多变直，未见视网膜玻璃体交界面异常，与FEVR 不符。②这2 例患者也需要留意Coats plus 病变。Coats plus 病变可表现为视网膜毛细血管扩张伴渗出、脑白质病变伴脑囊肿形成、颅内钙化，有些患儿还可表现骨质减少甚至骨折、骨髓抑制、胃十二指肠出血以及门静脉高压等，应进一步行全身检查。该病常见致病基因包括CTC1、STN1、TEN1等，建议行二代测序技术(NGS)或进一步分析WES。③面肩胛肱型肌营养不良：目前已有报道，此病有双基因遗传的可能。

黄欣医师(复旦大学附属眼耳鼻喉科医院)：

郭浩轶医师介绍的Coats 病患者及其同胞表现有双眼视网膜毛细血管异常的病例，该病例较有趣，且眼科检查齐全，对目前我们对于正常眼或Coats 病对侧眼的视网膜周边血管异常的认识有所启发。

病例1 的右眼初诊时呈严重的渗出性视网膜脱离，为何该眼在未经任何治疗的情况下就可自行恢复，该现象非常罕见，且与目前对Coats 病病理生理的认识不相符。另外，该眼1 年后的B 超显示玻璃体腔机化膜形成，是否可以提供更广角的照片，以显影周边视网膜玻璃体机化的形态。

我们知道一些视网膜疾病可合并Coats like 的表现，患者WES 的结果为阴性，初步排除了Coats plus 和视网膜色素变性或Usher 等遗传病合并Coats like 的可能。但其他视网膜血管性疾病也可有Coats like 的表现，如视网膜静脉阻塞或视网膜血管炎，因此双眼Coats 病的诊断，需在明确排除这所有可能的基础上作出，不知该患者是否排除了视网膜血管炎等可能？需有更广角更全面的眼底照和造影来佐证这一点。

近年来有一些研究报道了Coats 病的对侧眼周边视网膜血管亦可有扩张迂曲或无血管区等异常，推断Coats 病可能会双眼累及。但随着广角造影的出现，近年来在正常人的周边视网膜血管中亦可以发现迂曲扩张、渗漏或微血管瘤样的改变[10-11]，因此近年报道的Coats 病对侧眼的血管特征是否也可能属于正常人的血管形态，仍需深入研究。

赵明威医师(北京大学人民医院)：

根据本例患者目前眼部资料，考虑如下诊断意见。

考虑2 例患者FEVR 的可能性大，依据如下。①本文2 例患者为家族性发病，符合FEVR 家族性特征。②2 例患儿均为双眼发病，除病例1 的右眼为疾病的晚期以外，病例1 的对侧眼及病例2 的双眼眼部改变主要表现为颞侧远周边视网膜无血管区，相应区域FFA 见到边界清晰的无血管区及毗邻网眼状毛细血管扩张和点状强荧光，此眼底及FFA 表现均支持FEVR 的诊断。未见肉眼可见的成簇状的Coats 样动脉瘤样病变。③尽管2 例患者的基因检测未见明显异常，然而根据目前文献报道，有一半的FEVR 患者未能检测到基因异常，因此本组病例即使基因检测结果阴性仍然无法除外FEVR。④本组患者的父母眼底检查仅描述为“其父母查眼底未见异常改变”，缺少包括FFA 在内的影像学结果，客观证据不足以排除其父母是否有周边血管病变。⑤视网膜下脂质渗出也是FEVR 患眼的特征性表现。

考虑Coats 病的可能性小，依据如下。①对文中影像学资料仔细阅读可见：图1 中右眼初诊的影像资料不清晰，图1A 超声显示的视网膜下高回声似出血性视网膜脱离；图1D图片不清楚，未能显示文中描述的大量黄白色渗出，下方“双球状”改变呈深红色，提示可能为出血性视网膜脱离，此外眼底相中未见典型的Coats 病的簇状动脉瘤及异常血管，与1F 所提示的FFA 可见周边点状强荧光及异常血管不一致。图2 所示视网膜下大量黄白色物质及纤维化可以为视网膜下出血后或疾病晚期的非特异性改变，Coats 病不能作为唯一的解释。此外，患者1 在随访期间未提供右眼FFA 影像资料，无法进一步了解血管病变情况。②本文报道的2 例患者为家族性，目前为止并无强有力的证据及共识证实Coats 是遗传性、家族性疾病。③Coats 病80%～90%患者为单眼发病，本文2 例患者均为双眼患病。④Coats 病的男性发病率显著高于女性，男女比例约为3～6:1，本组患者男女均发病。⑤本例提供的影像学，除了病例1 右眼恢复期可见视网膜下大量黄白色物质外无其他典型Coats 病表现，而此时视网膜下的渗出样物质及纤维化也非Coats 病的特异性改变。

综上所述，本组2 例病例为FEVR 的可能性大，建议对患者父母行FFA 检查确定有无周边视网膜血管病变；对基因检测结果再反复核实。

王文吉医师(复旦大学附属眼耳鼻喉科医院)：

郭浩轶医师介绍的病例诊断为双眼Coats，这诊断可能还有待商榷。

从定义上看，Coats 病是特发性视网膜毛细血管扩张，伴黄色视网膜内及视网膜下渗出的疾病。多见男性儿童及年轻人，单眼发病，病变散发，无遗传性。FEVR 定义为遗传性双眼玻璃体视网膜病变，其特征为周边视网膜血管有无血管区，缺血的视网膜引发纤维血管增生及牵拉，最后导致牵拉或渗出性视网膜脱离。定义上即指明了一是单眼发病，无家族遗传史，另一为双眼发病有遗传史。

从视网膜血管发育看，妊娠18 周时血管(vasculogenesis)从视盘开始逐渐形成，并沿视网膜向周边生长，这一阶段延续到妊娠25～26 周，以后则进入血管再生(angiogenesis)阶段，血管继续向周边生长，至妊娠36～40 周到达锯齿缘。其间，随着周边视网膜逐渐变薄，血管层次也渐减少到周边时，仅剩一层血管网，这是视网膜血管发育的全过程[12]。早产儿因提早出生，血管未能长到周边，FEVR 则因促使血管生长的蛋白质缺陷，血管终止发育而造成，可见FEVR 是血管发育异常的疾病。目前报道有5 个常见基因(NDP、FZD4、LRP5、TSPAN12及ZNF408)与FEVR 发病有关，但这仅占50%的病例，还有一半尚未找到突变基因，因此关于本病的基因研究远未结束，有可能发现更多的致病基因。

随着广角造影的应用，发现Coats 病有可能是双眼疾病，因Coats 病的所谓健眼眼底周边也见血管异常，如毛细血管扩张、微血管瘤、无灌注等，但这些病变据文献报道都较隐匿，轻微，一般不发展也无需处理。本例患儿左眼周边的异常血管第一次经激光治疗，稳定3 个月后又出现新的血管病灶，再次激光治疗。这也不符合我们上述的有关Coats 病另眼的特征。这些是不利于诊断Coats 病的论点。

另一方面也有不支持FEVR 的地方，从眼底及造影看，本例的血管病变确实与Kashani 等[13]描述的FEVR 的周边血管特征不太符合，在周边有血管与无血管的交界处并未见到静脉与静脉连接的交通支以及新生血管等改变。相反，出现大片毛细血管扩张、微血管瘤、无灌注以及晚期荧光素渗漏等Coats 病中的典型改变。这一眼底表现让我联想到有无可能是Coats like 病变，但是发生在FEVR 中。视网膜色素变性、Lerbers 先天性黑矇中都有伴发Coats like 病变的报道[14]。但查找了PubMed，未见FEVR 中有类似报道，只能当作推测了。

从目前我们的认知看，我考虑这病例是在FEVR 的基础上，可能发生了类似Coats like 病变；但也可能是另一全新的遗传性血管病。最后尚需进一步做患者及其亲属的广角荧光血管造影及基因检测来确诊。

感谢郭医师给我们提供了一个有意义的病例，并期待进一步检查结果。

徐格致医师(复旦大学附属眼耳鼻喉科医院)：

视网膜毛细血管扩张、微血管瘤、无灌注以及晚期荧光素渗漏等，可以是很多疾病的临床表现，常见的包括Coats病和FEVR。如果仅从定义上看，家族中2 名表型阳性，提示了内在的关联，这种关联就是遗传。至今没有证据表明Coats 病与遗传相关，Coats like 应该有其他眼底疾病背景，兄妹均没有颅内、骨骼、消化系统等病变，Coats plus 综合征可以从临床上排除。FEVR 是一种遗传性的疾病，部分患者可以有类似于Coats 病的血管改变，其视网膜脱离主要为牵引或者孔源，但有谁看到过？或者有文献报道发生了如表征者中发生的广泛渗出视网膜脱离，一段时间后自主吸收的，难以解释，2 例患者周边血管也没有出现FEVR 中常见的毛刷样和血管走向夹角的改变。如果疾病的表型不足以诊断，就必须借助基因诊断，也是很多专家提出来的，在WES 的基础上，我院再次为病例1、2 和母亲做了外周血全基因检测,还是没有能够发现已知致病基因，有没有可能是一种没有得到阐述的眼底病?

吴继红医师(复旦大学附属眼耳鼻喉科医院)：

病例1、2 及其母亲均进行了外周血全基因组检测和分析，未发现与视网膜血管系统异常相关的已知致病性基因变异。下面从基因和遗传学角度分析该病例的诊断。

不能排除FEVR，原因如下：①该病例兄妹两人同时存在视网膜血管异常，具有较确切的家族遗传史，提示跟基因突变和遗传有关。FEVR 是最常见的遗传性视网膜血管异常疾病。②目前已知的FEVR 致病基因只能解释约38.7%的中国人病例[15]，有更多的致病基因尚待认识和鉴定中。不排除该病例的致病基因尚未被鉴定出，可以考虑进一步进行数据分析，查找可能的候选致病基因，并进行临床前表型验证。③FEVR 致病基因存在不完全外显，将进一步导致临床表型和基因突变的不一致性，也增加了基因检出的难度。④FEVR 致病基因中新发突变占比相对较大，可以解释该家系母亲临床表型和基因均正常、而子女患病的现象。⑤因缺少患者父亲的基因检测数据(未获得父亲血样)，所以，不能排除父亲携带致病基因的可能性。

确诊Coats 病存疑，原因如下：①Coats 病目前认为不是一个遗传性疾病，与这个家系的遗传史不符。②有一篇文献报道Coats 病与体细胞突变相关[16]，然而体细胞突变不会遗传。结合患者的临床表现、家族史，以及目前对FEVR 致病基因的认知和鉴定的局限性，是否考虑存在双眼FEVR 合并右眼Coats like 病变的可能性？或者是其他的遗传性视网膜血管异常疾病？可进一步通过临床随访和基因数据中查找新的证据。