高 婷 肖书锴

(1 淄川区医院 山东 淄博 255100 2 淄川区杨寨卫生院 山东 淄博 255100)

卒中后意识障碍、吞咽功能障碍造成的误吸及卒中引起的免疫抑制被认为是卒中相关性肺炎(SAP)最主要的发病机制[1]。临床发现一例脑卒中患者，因吞咽困难、一侧肢体无力入院，入院诊断“脑干梗死”。患者入院3天后出现发热，诊断“肺部感染”，给予头孢哌酮舒巴坦钠治疗后出现难以控制的消化道大出血。现就该病例进行分析，总结警示头孢哌酮/舒巴坦有致严重出血的风险。

1 病史摘要

患者3天前无明显诱因突发脑梗死，于当地医院治疗后效果欠佳，为进一步诊治转入我院。入院诊断：1.脑干梗死2.高血压病3级(极高危)3.胆囊结石4.肺大泡5.肺结节6.窦性心动过缓。入院给予阿司匹林、硫酸氢氯吡格雷抗血小板治疗，给予丁苯酞、银杏达莫、血栓通改善微循环治疗。

2021年4月20日患者出现发热，体温38℃。查白细胞14.78×109/L，中性粒细胞百分比88.3%，淋巴细胞百分比4.9%。医嘱观察体温变化，必要时给予抗生素治疗。4月21日患者仍发热。胸部CT示：双肺多发异常密度影，考虑炎症；左侧胸腔少量积液。考虑患者肺部感染，给予注射用头孢哌酮舒巴坦钠 3g+0.9%氯化钠注射液100ml 静滴 q8h抗感染治疗。4月23日，患者目前存在肺部感染，积极控制感染。根据患者凝血系列检查，诊断凝血异常，暂不应用抗凝药物，密切观察凝血系列变化。4月26日，患者体温下降，36.2℃。查白细胞7.09×109/L，单核细胞百分比11.74%，淋巴细胞百分比16.54%，将抗生素减量，给予注射用头孢哌酮舒巴坦钠 3g 静滴 q12h控制感染。4月30日患者未再发热，家属诉今晨排黑色不成形黑便，量约200g。粪便隐血(免疫法)示：阳性。考虑患者有消化道出血，停用抗血小板及改善循环药物，给予注射用兰索拉唑治疗。5月9日患者病情危重，重度贫血。停用注射用头孢哌酮舒巴坦钠 3g 静滴 q12h，给予输注红细胞、冷沉淀、血浆等对症治疗。治疗期间，患者间断排出血便，最大量400ml，给予注射用生长抑素 ，加用注射用艾司奥美拉唑钠以及奥曲肽控制消化道出血。患者体温无异常升高，血压121/61mmHg，心功能逐渐降低，查N末端B型钠尿肽前体：16800pg/L。最终患者因持续性消化道出血不能缓解，凝血指标恶化，血红蛋白进行性下降，低血容量休克，循环衰竭抢救无效去世。

患者住院期间凝血指标变化情况：

日期PT(10-14)INR(0.8-1.2)APTT(22-38)凝血酶时间(14-21)纤维蛋白原(2-4)D-二聚体(0-0.55)4月21日13.71.1535.713.95.1813.024月22日13.71.1544.814.66.345.954月23日11.71.0248.114.44.584.674月26日14.41.2129.718.85.053.625月2日24.22.0234.918.41.830.965月4日332.7450.316.62.83/5月5日 凌晨55.64.6340.215.31.96/5月5 日 晨20.31.743.1162.3/5月6日22.51.9435.516.83.06/5月8日56.54.6759.420.90.971.155月9日 中846.9266.720.50.86/5月9日 晚27.22.2741.818.51.24/

患者住院期间血小板的变化：

日期4.214.264.305.15.35.45.55.65.75.85.9血小板计数×109/L29132826830026326919820616112011057

2 讨论

2.1药物导致出血的可能性分析

患者因3天前无明显诱因出现吞咽困难，左侧肢体无力入院，根据入院体征及影像学检查结果明确“脑梗死”诊断。入院第3天患者出现发热，经查血细胞、CRP及肺部影像学检查，明确患者存在肺部感染，给予注射用头孢哌酮舒巴坦钠 3g 静滴 q8h抗感染治疗。同日，监测患者凝血系列指标，发现患者凝血系列指标异常，连续3日监测患者凝血系列均存在异常情况，诊断患者凝血异常。用药第6天，患者体温正常，将抗生素减量，给予注射用头孢哌酮舒巴坦钠 3g 静滴 q12h抗感染治疗。患者用药第10天开始出现大量黑便，停用所有抗血小板药物及改善循环药物，查肝功能无异常，之后间断排出黑色大便至红色血便，最大量达400ml。期间，患者凝血系列指标不断恶化，给予生长抑素、奥曲肽对症治疗并给予输注红细胞、冷沉淀、血浆等对症治疗，患者出血症状无改善。于5月9日，患者出现心功能衰竭，低血容量休克，停用注射用头孢哌酮舒巴坦钠，但最终患者循环衰竭抢救无效去世。

该患者在治疗过程中，出现出血事件后停用了抗血小板药物和改善循环的药物，并没有停用头孢哌酮舒巴坦，凝血指标一度恶化，出血越来越严重，同期应用的药物有PPI、生长抑素、血浆，仅头孢哌酮舒巴坦有引起凝血功能紊乱的报道，不排除此次是头孢哌酮舒巴坦导致的凝血紊乱。患者查肝功能无异常，排除肝病可引起维生素K合成减少，肝病引起多种凝血因子合成障碍[2]。患者从使用头孢哌酮舒巴坦第12天开始，患者的INR值出现较明显上升，上升幅度较大。同时患者的凝血指标开始出现较明显变化，PT明显延长，APTT延长。患者用药期间血小板数较平稳，后期出现急剧减少，有研究[6]表明头孢哌酮舒巴坦导致凝血功能障碍主要表现为凝血因子活性下降，血小板计数可无明显变化，该患者不排除大出血导致血容量减少有关，证明此次出血事件与头孢哌酮舒巴坦的紧密关系。

综上述，患者使用头孢哌酮舒巴坦前虽然有凝血功能异常，但较严重出血事件是在用药9天后出现。头孢哌酮有至出血风险的警示，且该药所致的凝血功能障碍与用药剂量、用药疗程等有关。用药后与用药前相比，患者INR值升高幅度较大，凝血酶原时间明显延长，纤维蛋白原明显下降。同时，患者处于脑梗死状态下，自身存在凝血功能异常，同时入院前期服用抗血小板药物及使用改善循环药物，综合多种因素，使用头孢哌酮舒巴坦后出现不可纠正的凝血功能障碍，导致大出血。查阅文献，近10年内关头孢哌酮、头孢哌酮/舒巴坦致出血的案例报道、文献分析均较多。2014年，邹桂娟[2]等报道1例老年男性脑出血患者，在使用头孢哌酮舒巴坦第2天出现口腔黏膜出血。2016年，杨玉萍[3]等报道1例66岁老年男性脑梗死患者，在使用头孢哌酮舒巴坦第2天出现大便潜血阳性，第10天出现60ml鼻出血。以上两例均为老年患者，在出现凝血障碍后，及时停药并给予维生素K1、输血浆等治疗后出血均停止。2021年，郭柳青[4]等报道一例51岁老年男性长期服用华法林患者，在联合使用头孢哌酮舒巴坦第7天出现消化道出血，及时停药并对症治疗后患者出血停止。

患者住院期间主要治疗药物：

治疗作用药物名称用药剂量用药时间抗血小板阿司匹林肠溶片0.1g po qd4.19-4.21硫酸氢氯吡格雷片75mg po bid4.19-4.21改善微循环丁苯酞氯化钠注射液100ml静滴qd4.20-4.30银杏达莫注射液+0.9%氯化钠注射液250ml10ml静滴qd4.19注射用血栓通+5%葡萄糖注射液250ml250mg静滴qd4.20-4.30抗感染治疗注射用头孢哌酮舒巴坦钠+0.9%氯化钠注射液100ml 3g静滴q8h 4.21-5.9抗消化道出血注射用兰索拉唑+0.9%氯化钠注射液100ml 30mg静滴qd4.30-5.9注射用生长抑素+0.9%氯化钠56ml 6mg泵滴q12h5.1-5.9注射用艾司奥美拉唑钠+0.9%氯化钠注射液100ml 40mg静滴q8h5.1-5.9奥曲肽+%0.9氯化钠注射液54ml 0.6g静注q12h 5.9

2.2药物引起出血的机制分析

查阅头孢哌酮/舒巴坦说明书，在【注意事项】一栏警示：已有该药物有关的严重出血包括致死情况的报告。需监测出血、血小板减少和凝血障碍迹象。如果有不明原因的持续性出血，应马上停药。

分析总结头孢哌酮引起出血的原因可能包括以下几个方面[4]-[5]：

(1)药物的结构：一方面头孢哌酮是第3代头孢菌素类，药物分子中有四氮唑硫甲基侧链，该基团与谷氨酸分子结构相似，在肝脏微粒体中与维生素K竞争性结合γ-谷氨酰羧化酶，使依赖维生素K的凝血因子生成障碍。

另一方面：头孢哌酮7位C原子取代基中的-COOH和二磷酸腺苷(ADP)竞争性地与血小板膜受体结合，削弱了ADP诱导激活血小板凝聚的作用，有阻碍血小板凝聚的功能，出现血小板减少症；3位取代中含有硫原子会降低第VII因子活性，引起凝血时间显著延长，产生低凝血酶原血症。综合以上2处结构因素，从而使出血倾向更加严重。

(2)药物的代谢：头孢哌酮主要经胆汁排泄，在胆汁中的浓度较高，肠道正常菌群受到抑制，使得肠内菌群紊乱，影响维生素K的合成。维生素K是肝脏合成凝血因子II、VII、IX、X的必需物质，一旦维生素K缺乏，会导致凝血因子合成障碍，从而导致凝血功能异常，临床出现出血。

(3)药物的免疫介导作用：头孢哌酮在体内成为免疫介导物，引起免疫反应破坏血小板，使其数目急剧下降，导致出血。

(4)头孢菌素类抗菌药物可能使黏膜上皮的前列腺素合成减少，导致黏膜屏障功能下降、黏膜功能损害，引起出血。

该患者使用头孢哌酮舒巴坦钠期间，出现逐渐加重的消化道出血，同时凝血指标发生较明显变化，尤其是PT、INR、APTT均有不同程度延长；期间，患者血小板水平变化不明显。在治疗患者消化道出血同时并继续使用头孢哌酮舒巴坦钠，最终患者出现不可逆转的大出血。综合分析，患者出现消化道出血后各相关指标变化趋势与头孢哌酮引起出血的机制相吻合。

2.3出血治疗措施

根据头孢哌酮/舒巴坦引起凝血异常的机制，建议临床使用头孢哌酮钠舒巴坦钠治疗感染时，要了解患者使用抗凝药物和抗血小板药物的用药史，同时应在使用头孢哌酮钠舒巴坦钠后及时、动态地监测凝血指标变化，以及时发现出血倾向与临床表现，预防致死性出血事件的发生。一旦出现出血、凝血系列异常，应立即停药，给予维生素K1治疗[4-6]。分析该患者在出现出血现象后并未及时停用头孢哌酮舒巴坦，凝血系列出现恶化，治疗措施采用PPI加量，给予生长抑素、红细胞、冷沉淀、血浆输注，最终出血没有得到纠正。

3 总结

患者出现消化道出血可能与多种因素有关，首先应排除药物因素引起的出血。易引起出血的药物众多，头孢哌酮舒巴坦就是其中一个。因此，在临床治疗过程中，遇到老年、有凝血功能异常、正在使用抗血小板、抗凝药物以及活血药物的患者应慎用头孢哌酮舒巴坦。同时，应用头孢哌酮舒巴坦治疗的患者应密切关注凝血指标变化，如果患者有出血倾向、血便、血尿，应立即停药，并对症治疗，以防止消化道出血的发生。