张晓艳，王 东，隋东江，万 方，袁 军

肿瘤的免疫治疗开启了肿瘤治疗的新时代，是近年来被认为最有希望根治肿瘤的方法。美日科学家因发现了抑制负性免疫调节在肿瘤中作用获得了2018年生理学和医学的诺贝尔奖。免疫检查点抑制剂(ICIs)通过细胞毒性T细胞活化而清除癌细胞，对多种实体器官恶性肿瘤有效。随着ICIs治疗适应证的扩大，与药物相关的感染性并发症的发病率无疑将继续增高，并将增加复杂治疗策略的毒性风险。所以，在诊疗过程中应用辩证思维，选择个性化精准治疗，能使患者最大程度受益。我们收治1例高龄尿路上皮癌及肺转移癌患者，肿瘤经过免疫治疗完全缓解，但期间出现了大疱性类天疱疮，继发肺曲霉菌感染及病毒性肺炎。笔者在复杂疾病中整体化分析思考，个体化精准治疗，使肿瘤患者最大程度受益。

1 病例报告

2019-05诊治1例79岁男性肺转移癌患者，既往1年前发现左肾肿瘤并切除，病理为尿路上皮细胞癌，肿瘤大小1.2 cm×1.0 cm×0.2 cm，分期TNM。患者 10年前患食管中段鳞癌并行切除术，同时患有高血压及贫血。考虑肺转移癌与尿路上皮癌相关，并予以帕博利珠单抗10个疗程的治疗，4个月后全身反复出现斑疹、丘疹，症状逐渐加重，免疫治疗停止2个月后，患者躯干及四肢出现广泛水疱和血疱，再次住院治疗。入院后经皮肤病理、免疫荧光诊断及BP180抗体阳性，确诊为大疱性类天疱疮(BP)。依据皮损面积大于30%全身体表面积(BSA)确定为3级irAEs，予以局部及全身激素[静脉甲泼尼龙，起始剂量1.2 mg/(kg·d)，80 mg/d]治疗。10 d后，皮疹明显好转，原有大疱干瘪、结痂，无新发大疱出现，BP180抗体转阴，激素逐渐减量。然而此例免疫治疗相关大疱性类天疱疮具有难治性特征，激素减量缓慢且容易复发。3个月后，甲强龙减量至24 mg/d时，出现了大疱性类天疱疮复发，在患者左髋关节部位出现了血疱的融合，大小约为20 cm×7 cm(图1A)，BP180复阳。甲强龙调整为40 mg/d，以每间隔20 d减少1 mg的方案逐渐减量。现患者激素剂量维持14 mg/d，左髋关节皮损趋于愈合(图1B)，全身其他原有水疱部位遗留淡红色红斑，近期双上臂仍有散发小水疱。

在激素起始治疗2个月后，患者相继出现了侵袭性肺曲霉菌感染(IPA)(图2A)及巨细胞病毒(CMV)和单纯疱疹病毒(HSV)肺炎(图2B、C)，并合并了双下肢深静脉血栓。经过PD-1抑制剂治疗后患者肺转移癌完全消失，1年期间多次评估肿瘤为完全缓解。大疱性类天疱疮复发经局部换药及激素调整剂量后好转，肺部感染及双下肢深静脉血栓也基本得到了控制。

2 讨 论

目前使用的ICIs有两种类型，一种是抗细胞毒性的T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)，即伊普利单抗；另一种是抗程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)抗体，如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗。然而ICIs免疫治疗在安全性方面提出了一些问题，ICIs导致了一系列类似于自身免疫疾病的炎症性疾病，通常称为免疫相关不良事件(irAEs)，这些疾病被认为源于全身免疫增强，约60%的患者出现不良反应，可能表现为皮肤毒性、内分泌毒性、肝脏毒性、胃肠毒性、胰腺毒性、肺毒性、神经毒性、眼毒性、心脏毒性、血液毒性等，其中一些可能需要停止免疫治疗，并进行全身大剂量和长期的糖皮质激素和(或)免疫抑制治疗，这会大大增加机会性感染的风险。

此例为高龄且为多种肿瘤晚期患者，免疫治疗中出现了大疱性类天疱疮、肺曲霉菌感染及病毒感染，均为可致命性疾病。大疱性类天疱疮病死率小于10%，肺曲霉菌感染病死率大于70%。病毒感染方面，文献[5]报道，患肺巨细胞病毒和(或)单纯疱疹病毒感染60 d的病死率为50%。所以这几种疾病均为高病死率疾病。纵观患者整体诊治过程，首先癌症是治疗的重点。随着医疗技术的进步，肿瘤免疫治疗为这样的高龄肿瘤晚期患者给予了治愈的希望。免疫治疗过程中可能会出现一系列irAEs，irAEs多为轻症，但也有部分为重症，重症irAEs可导致免疫治疗中断，更有极少数重症irAEs可直接导致患者死亡，而免疫治疗往往是晚期肿瘤最后的救命性治疗。2021年4月，中国临床肿瘤学会发布了ICIs的毒性管理指南，将irAEs分级，治疗原则也依据分级而定。对待irAEs早诊断、早干预，可尽量避免救命的肿瘤免疫治疗的中断。

免疫治疗也是一种特殊的药物治疗，一般来说，药物治疗引起生理反应，并非都是正常或良性的，一旦出现异常的病理性反应，机体需要调动全身各个机制去维持内环境的稳定。而免疫治疗是一种新兴的肿瘤治疗，通过细胞毒性T细胞活化而清除癌细胞，对多种实体器官恶性肿瘤有效。由于其特殊作用机制，可能涉及到全身各个系统和器官的免疫功能的变化。因此，ICIs药物与其他任何药物的不良反应均不同，irAEs具有其独特特征。

值得注意的是，不同类型的ICIs引起irAEs的发生率和毒性谱都有所区别。在用于不同类型的肿瘤治疗时，同一种ICIs所致irAEs毒性谱不同。ICIs相关的毒性在发生时间上，可以在ICIs治疗后的任何时间发生，通常出现在治疗后的1～6个月，但有些irAEs会在停药数月甚至数年后才表现出来。这种延迟效应可能是ICIs药物本身的持久效应，也可能是其诱导irAEs发病机制中的关键节点，一旦触发，它将形成一个正反馈循环，不能再自行停止，这与持续的免疫激活有关。因此临床医师必须对irAEs的不同临床表现及延迟性的irAEs保持高度警惕。

在免疫治疗出现irAEs时，主要是调节性T细胞功能障碍。然而irAEs发生累及的系统、程度、范围均因个体化而表现不同。ICIs相关毒性的临床特征可能是非特异性的，而且通常因原发性疾病的不同呈现出疾病进展复杂化。有的系统及组织优先受到抗PD-1类药物的影响，如肺和胰腺，而其他组织受CTLA-4轴抑制的影响更大，如肠道和垂体。组织病理学征象也是各不相同，例如，肝脏中出现了ICIs特异性病理征象而在肺中没有。中国irAEs管理指南对毒性进行了分级，并据此判断停药、应用类固醇和进一步的免疫抑制剂及其他症状措施。因此，对于每个患者而言，在诊断和及时治疗irAEs过程中，找到规范化诊治框架和个体化临床实践之间的平衡点，做到个体精准化医疗，对于肿瘤患者免疫治疗是否成功至关重要。

面对着ICIs在体内发挥强大抗肿瘤作用的同时，不良反应与原有疾病相互交错出现并可能相互促进，临床医师要善于发现生命体征稳定状态下隐藏的忧患。BP最初症状可能仅表现为瘙痒和非特异性斑丘疹，而不是典型的水疱，所以免疫治疗诱发的BP有可能被严重低估。笔者对这名患者的成功治疗，在于及早确诊免疫不良反应，即大疱性类天疱疮，并依据指南予以正确的治疗。患者随后出现的肺部感染，包括曲霉菌感染及病毒性感染，均被及早发现并予以有效的治疗。

免疫不良反应属于免疫过度导致的炎症，那么irAES就是一种危害，是否需要积极地大剂量激素或联合其他免疫抑制药治疗?这个问题不能被绝对化。irAEs与其他药物导致的不良反应不相同，其中很多不良反应都是恶性肿瘤治疗良性结果的伴随症状。也就是说，irAEs提示了肿瘤患者对ICIs治疗有更好的反应，并与生存率提高有关。而大剂量激素或联合其他免疫抑制药治疗irAEs，下调免疫反应，虽然能达到良好治疗irAEs的效果，但很多专家学者质疑其肿瘤复发的风险增高，目前并无确切证据。虽然同时使用口服类固醇和PD-1/PD-L1抑制药在理论上可能会降低抗癌治疗的效果，但现有数据尚未证实这种关系。有报道称在接受长期口服类固醇治疗(范围为3～7个月)的6例患者中，只有1例患者出现癌症进展。

综上所述，在肿瘤免疫治疗过程中，患者可以得到最大的获益就是肿瘤得以完全缓解，可是常常会伴随着免疫上调导致的类似自身免疫性炎性反应的irAEs，从而降低生活质量，甚至可能会面临致命性风险。3级以上的irAEs需要系统激素治疗或连续免疫治疗，同时也增加了条件致病菌感染的风险。在复杂疾病中整体化、个体化精准治疗，能帮助肿瘤患者度过险关，做到最大程度获益。