巢 玲 谢 璟 徐 烨 邱小连

1.江西省宜春市人民医院检验科，江西宜春 336000；2.宜春市职业技术学院，江西宜春 336028；3.江西省宜春市人民医院血液科，江西宜春 336000

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是血液系统中一种恶性浆细胞疾病，其骨髓中的浆细胞无限克隆增生，可导致造血功能异常，临床表现为贫血、溶骨性病变、高钙血症等。有数据显示2018年全球约有16 万例新发MM 患者，而我国MM 的新发患者约有2 万例，死于MM 的患者约1.5 万人，发病率在癌症发病排名第22 位，近年来发病率有上升趋势，对人类的健康造成严重威胁。目前，来那度胺、环磷酰胺、地塞米松三药联合方案（RCD 方案）是临床上常用的治疗方案，对复发难治MM 治疗有效率达30%，中位无进展生存期达2年。通过对MM 进行精细的危险度分层和个体化治疗，有利于提高疗效、减轻副作用，提高患者的预后。越来越多的证据表明宿主炎症反应在癌症的发展和进展中起着重要作用。慢性炎症是癌症的标志之一，并有助于癌症的发展。中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyteratio，NLR）及血小板/淋巴细胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）是全身炎症的简单指标，可以提供多种癌症类型的预后信息。然而，这些指标在MM 中的临床意义在很大程度上是未知的。本研究探讨NLR 与PLR 在初治MM 患者中的无进展生存的预测价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2016年1月至2018年6月在宜春市人民医院血液内科住院的初诊MM 患者70 例。其中男42例，女28 例；年龄40～85 岁，平均（62.45±10.37）岁；国际分期系统（international staging system，ISS）临床分期：Ⅰ期25 例，Ⅱ期18 例，Ⅲ期27 例。纳入标准：①符合《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2015年修订）》中MM 的诊断标准；②年龄≥40 岁，均为初治患者；③接受RCD 方案治疗者。排除标准：①对RCD 方案药物过敏或有禁忌证者；②有严重肝肾功能障碍者；③精神异常或不能配合随访者。本研究经宜春市人民医院伦理委员会批准（2020-医学伦理-52），所有患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法

所有患者接受均6 个周期的RCD 方案治疗，剂量如下：口服来那度胺胶囊（瑞复美，瑞士Celgene International Sarl 公司，产品批号1011418）25 mg/d，连续口服3 周；复方环磷酰胺片（天津金世制药有限公司，产品批号B14202154494）50 mg/d，连续口服3 周；每周静脉滴注地塞米松磷酸钠注射液（国药集团容生制药有限公司，批准文号11030022）40 mg，连续3 周。每4 周为1 个周期，根据具体情况调整治疗方案或剂量。

1.3 观察指标及评价标准

1.3.1 患者基线资料收集 收集初诊MM 患者的年龄、性别、Ca、β微球蛋白（β-microglobulin，β-MG）、白蛋白（albumin，Alb）、血红蛋白（hemoglobin，Hb）、肌酐（creatinine，Cr）、血小板（bloodplatelet，PLT）、淋巴细胞数、单核细胞数和中性粒细胞数等资料，所有实验室指标资料均可从患者的入院常规实验室检查中获取。

1.3.2 疗效评定 疗效分为完全缓解（complete response，CR）、非常好的部分缓解（very good partial response，VGPR）、部分缓解（partial response，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）、疾病进展（progressive disease，PD）。根据疗效分为≥VGPR 组（CR+VGPR）和＜VGPR 组（PR+SD+PD），比较两组的NLR、PLR 差异。

1.3.3 NLR、PLR 的预测价值 绘制ROC 曲线分析血清NLR、PLR 的预测价值，计算AUC、灵敏度、特异度、约登指数等诊断效能。

1.3.4 随访 治疗6 个周期后对患者进行随访，每3个月门诊复查一次，若病情变化可随时复诊，随访截至2021年6月30日，观察患者的3年无进展生存率（progression-free survival，PFS），即完全缓解的患者在3年内不复发和部分缓解或疾病未恶化的患者在3年内疾病不进展，也就是说疾病不继续恶化的概率。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 不同疗效患者血清NLR、PLR 值的比较

MM 患者接受RCD 治疗后，根据疗效分为≥VGPR 组41 例，＜VGPR 组29 例。其中≥VGPR 组 的NLR、PLR 均低于＜VGPR 组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 不同疗效患者血清NLR、PLR 值的比较（±s）

2.2 血清NLR、PLR 值对疗效的预测价值

ROC 曲线分析显示，NLR 对治疗后疗效预测的AUC 为0.802，灵敏度为70.5%，特异度为82.7%；PLR的AUC 为0.794，灵敏度为66.7%，特异度为84.6%；NLR+PLR 的AUC 为0.843，灵敏度为61.5%，特异度为94.2%，联合检测的AUC、灵敏度、特异度最高（表2、图1）。

图1 血清NLR、PLR 值及联合检测对MM 患者治疗后疗效的预测价值

表2 血清NLR、PLR 值对疗效的预测价值

2.3 MM 患者PFS 相关因素的单因素分析

单因素分析结果显示，患者的β-MG、NLR、PLR与治疗后3年PFS 有关（P＜0.05），患者的性别、年龄、Hb、Alb、Ca、Cr 均与治疗后3年PFS 无关（P＞0.05）。NLR＜2.55 组MM 患者的PFS 优于NLR≥2.55 组，PLR＜143.88 组患者的PFS 优于PLR≥143.88 组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表3、图2～3）。

图2 高NLR 与低NLR 患者的3年PFS 曲线

表3 MM 患者PFS 相关因素的单因素分析

2.4 MM 患者PFS 的多因素Cox 回归分析

对单因素中与治疗后3年PFS 相关的因素赋值[β-MG（＜5.5=0；≥5.5=1）；NLR（＜2.55=0；≥2.55=1）；PLR（＜143.88=0；≥143.88=1）]，进行Cox 回归模型分析，NLR＜2.55、PLR＜143.88 均是MM 患者治疗后3年内PFS 的保护因素（P＜0.05）（表4）。

图3 高PLR 与低PLR 患者的3年PFS 曲线

表4 MM 患者PFS 的多因素Cox 回归分析

3 讨论

MM 是常见的血液内科疾病，主要特征为骨髓浆细胞异常增生伴有单克隆免疫球蛋白或轻链（M 蛋白）过度生成，导致造血功能障碍等一系列症状。目前病因不明。其发病率约（2～3）/10 万，男女比例为1.6∶1，年龄＞40 岁的患者居多。目前发病率呈持续上升趋势，严重威胁人们的健康安全。MM 的治疗仍处于明显变化的状态，在过去的几十年里，新药的批准大大延长了无病生存期和总生存期；然而，尽管对初级治疗有很高的反应率，但几乎所有接受治疗的患者都会出现疾病复发或病情的进展。因此，寻找一种指标能预测MM 患者的预后非常有必要。有研究发现升高的炎症标志物与各种类型癌症的不良结果有关。然而，在MM 中的临床意义很少被探讨。本研究探讨了NLR、PLR 与RCD 方案初始治疗的MM 患者预后相关性。

炎症是癌症的标志之一，肿瘤相关的炎症反应通过诱导肿瘤细胞生长、血管生成和基因组不稳定性在增强肿瘤发生中起着关键作用。宿主对恶性肿瘤的反应包括肿瘤微环境的变化以及全身性改变，全身性炎症与外周血白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞的改变有关，可通过NLR 反映。最近，新出现的证据强烈支持血小板也是炎症反应的一部分，并且血小板增多症在实体瘤患者中很常见，PLR 已被引入作为另一个可测量的参数来确定炎症。这些新兴的生物标志物已经揭示了对多种实体瘤预后有影响，但对于MM相关炎症的临床意义在很大程度上是未知的。本研究结果中，≥VGPR 组的NLR、PLR 低于＜VGPR 组（P＜0.05），ROC 曲线分析，NLR 的曲线下面积为0.802，截断值为2.55 时，灵敏度为70.5%，特异度为82.7%；PLR 的曲线下面积为0.794，截断值为143.88 时，灵敏度为66.7%，特异度为84.6%；联合检测的AUC、灵敏度、特异度最高。提示NLR、PLR 对MM 患者均具有良好的疗效预测价值，两者联合预测价值更高。PLR 被引入作为确定炎症的潜在标志物，并且较高PLR 与多种类型癌症的不良预后相关。通过对血浆升高的可溶性P-选择素进行测量，可反映出MM 患者血小板活化增加，并且对治疗诱导的血栓形成高度敏感。重要的是，活化的血小板会分泌许多MM 细胞生长所需的细胞因子，包括白细胞介素-6、血管内皮生长因子、基质细胞衍生因子-1α 和胰岛素样生长因子-1，表明血小板可能会影响MM 的微环境，然而随着骨髓中恶性细胞的扩张，MM 患者常出现血小板减少症。因此，PLR 不仅是炎症标志物，也是MM 肿瘤负荷和侵袭性的标志物。此外，本研究结果显示低NLR、PLR 患者的3年PFS 优于高NLR、PLR 患者，Cox 回归模型分析，NLR＜2.55、PLR＜143.88 均是MM 患者治疗后3年内PFS 的保护因素（P＜0.05），提示NLR、PLR 有独立的预后预测价值，可成为MM 预后和风险分层的有价值的生物标志物。

综上所述，MM 患者的NLR、PLR 与疗效相关，较高的NLR、PLR 预示着MM 患者较短的无进展生存时间。NLR、PLR 可更好地评估初诊MM 患者的预后，对患者的临床治疗及疗效具有重要的指导意义。