王丽丽,刘建平,马辉（北京京煤集团总医院,北京 102300）

莲必治注射液的主要成分为亚硫酸氢钠穿心莲内酯，具有清热解毒、抗菌消炎的功效，在临床上被用于细菌性痢疾、肺炎和急性扁桃体炎的治疗[1]。随着莲必治注射液的广泛应用，其药品不良反应的报道也不断出现。2005年国家药品不良反应监测中心发布《药品不良反应信息通报》（第8期）通报了莲必治注射液的不良反应，其中急性肾损害有17例[2]。2006年11月12日莲必治注射液的说明书内容进行修订，注明可致“急性肾功能损伤”[3]。近两年，我院发现4例莲必治注射液导致患者肾功能损害的案例，引起了我院临床药师的关注。本研究基于真实世界的数据，旨在发现疑似使用莲必治注射液后出现肾功能异常患者的临床特征，探讨使用莲必治注射液后出现肾功能异常变化的危险因素。

1 资料与方法

1.1 资料来源 本研究获得我院伦理委员会审查批准。采用回顾性分析方法，收集我院2019年1月-2019年12月患者病历。调查对象的纳入标准：①使用莲必治注射液的患者，若患者住院期间有多次应用莲必治注射液的记录，则选择用药剂量最大的记录。②使用莲必治注射液前后7天内有2次血肌酐（Cr）和血尿素氮（BUN）检测者，若该段时间内有多次检测，则取距开始用药前最近的一次检测与停止用药后最近的一次检测。

1.2 分组 选择Cr和BUN作为判断肾功能是否异常的理化指标。根据使用莲必治注射液后肾功能是否出现异常，分为“用药后异常变化组”和“用药后无异常变化组”。

1.3 结局指标 标准化原则：①肾功能指标（Cr、BUN）中任意一项高于正常值范围的20%作为判断其是否发生异常变化的依据；②用药前检查：用药开始前7天内最近的一次检查；用药后检查：用药后7天内最近的检查；③将患者使用莲必治注射液前后2次Cr、BUN检测值进行比较；④Cr、BUN若用药前正常、用药后异常，或者用药前异常、用药后异常程度增大，则判定为“用药后异常变化”；用药后指标正常，则判定为“用药后无异常变化”；用药前、后都异常，但用药后异常程度减小，也判定为“用药后无异常变化”。

1.4 统计分析 使用SPSS22.0软件对数据进行统计分析。单因素分析：计数资料比较采用χ2检验，计量资料符合正态分布者，比较采用t检验，不符合正态分布者，比较采用非参数检验。将单因素分析中P＜0.1的可疑因素作为协变量纳入进行Logistic回归分析，对使用莲必治注射液可能导致肾功能异常的影响因素进行分析。检验采用双侧检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 2019年我院莲必治注射液用药人群共743例，男性623例，女性120例；年龄范围18-96岁，18-65岁共244例，66-96岁共499例；使用的科室主要为尘肺结核科、老年医学科、重症医学科和急诊科，主要用于肺部感染和细菌性痢疾等疾病，未见中医诊断及辨证；单次给药剂量0.25g、0.5g、0.75g分别为374例、364例、5例，给药剂量和给药频次符合说明书规定；给药途径均为静脉滴注；溶媒为0.9%氯化钠注射液共690例，5%葡萄糖注射液共53例；溶媒量为500ml共3例（0.4%），250ml共703例（94.6%），200ml共18例（2.4%），150ml共9例（1.2%），100ml共10例（1.3%）；用药疗程1-14天共693例（93.3%），≥15天共50例（6.7%）。

全年应用莲必治注射液共计743例，符合纳入标准共191例。根据应用莲必治注射液后肾功能是否出现异常变化分为两组，用药后异常变化组48例，用药后无异常变化组143例；男性129例，占67.5%，女性62例，占32.5%；年龄范围为25-95岁，进一步分析25-64岁39例，占20.4%，65-79岁65例，占34.0%，80岁及以上共87例，45.5%。

2.2 二元Logistic回归分析 以患者应用莲必治注射液后是否出现肾功能异常变化为因变量（0=肾功能无异常变化，1=肾功能异常变化），将性别、年龄、入院情况、用药天数、溶媒量、用药前Cr水平、用药前BUN、合并用药（阿米卡星、呋塞米、万古霉素等）作为协变量，纳入二分类Logistic回归分析。

结果显示，用药前肌酐异常和合并用药（呋塞米、万古霉素、头孢噻肟钠舒巴坦钠）OR值＞1，P＜0.05，结果具有统计学意义。见表1。

表1 莲必治注射液发生肾功能异常变化影响因素的Logistic回归分析

3 讨论

3.1 莲必治注射液致肾功能异常的影响因素 本研究纳入使用莲必治注射液的患者191例，其中48例用药后出现肾功能异常变化，Logistic回归分析结果显示，应用莲必治注射液前患者肌酐异常为独立危险因素，提示应用莲必治注射液前患者的肌酐异常可增加肾功能异常的风险。因此，建议在应用莲必治注射液前应检查患者的肌酐水平，对于用药前肌酐升高的患者谨慎使用。Logistic回归分析结果显示万古霉素、呋塞米、头孢噻肟钠舒巴坦钠会增加莲必治注射液引起肾功能异常的风险。其中，万古霉素为糖肽类抗菌药物，主要用于革兰氏阳性球菌感染，尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的一线治疗，由于万古霉素主要经肾脏清除，约80%-90%万古霉素给药后24小时可经尿排泄。万古霉素具有一定的肾毒性，与莲必治注射液同时应用可能会增加肾功能损伤的风险[4-6]。此外，莲必治注射液与呋塞米合用可能会导致肾功能异常，可能与呋塞米不良反应有关，有学者报道呋塞米可能导致肾功能指标发生异常[7]。头孢噻肟钠舒巴坦钠说明书中记录可导致暂时性血尿素氮和肌酐升高（发生率0.3%）[8]，且对于严重肾功能损害者应减少剂量，不能合并强利尿剂。此外，查阅文献发现，莲必治注射液合并头孢噻肟钠致急性肾功能损害的案例报道[9]。综上所述，在临床应用莲必治注射液时与万古霉素、呋塞米、头孢噻肟钠舒巴坦钠等可能造成肾损害药物合用，可能会增加肾功能异常的风险。

本课题利用真实世界数据，探讨了使用莲必治注射液后出现肾功能异常的危险因素，在分析数据的过程发现，2019年莲必治注射液用药人群共743例，根据纳排标准共纳入191例，排除552例，分析其排除的原因是应用莲必治注射液前后未及时监测肾功能，导致血肌酐和血尿素氮的数据缺失。本课题样本量较少，建议在应用莲必治注射液用药过程中注意监测患者的肾功能。此外，莲必治注射液说明书中规定：建议加入500ml葡萄糖或氯化钠注射液中稀释后予以滴注，滴注速度不宜过快。有文献报道莲必治注射液在肾脏分布浓度较高，在应用时，若溶媒量不足、配置浓度较高则更易引发肾损害，但本文Logistic回归分析时，“溶媒量”并非独立危险因素，差异无统计学意义（P＞0.05），可能与本课题中溶媒量为500ml的样本量较小相关，在临床应用中应关注莲必治注射液的溶媒量和配置浓度。因此，对于溶媒量和配置浓度是否为影响因素需进一步探讨。

3.2 中药注射液安全性问题 中药注射液是指在中医药理论指导下，采用现代科学技术与方法，将中药饮片提取、纯化后制成的供注入人体内的无菌制剂[10]。本课题中的莲必治注射液被收录在《中华人民共和国药典》中药成方制剂卷，是由穿心莲内酯与亚硫酸氢钠经加成反应制得的水溶性制剂，名称为14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-硫酸钠盐，在水溶液中分解为穿心莲内酯和亚硫酸氢钠[11-13]。莲必治注射液为国内为数不多的中药单体注射液，从其制剂工艺来看为合成制剂，其药理作用、毒副作用等方面相对传统的中药制剂可能发生了很大的变化。早在2005年国家药监局对其安全问题给予关注，尤其对于莲必治注射液具有引起急性肾功能损害的风险。经上市后评价，2022年1月11日国家药监局发布了《关于注销莲必治注射液药品注册证书的公告》，莲必治注射液退市，有学者推测其可能原因是疗效不确切或者不良反应严重，并且有更好的药品可以替代它[14]，对于其不良反应的特征、物质基础、毒性反应靶器官等需要做进一步探索。

中药注射剂不良反应的发生有些是因为药物本身的治疗问题，但有些是使用不当或临床配伍的联合给药不当导致[15-17]。通过本课题的研究提示，在临床中应用中药注射剂时，应关注其联合用药的问题，须遵照说明书的相关规定及参考文献的报道谨慎联合用药，减少中药注射剂不良反应发生。