秦影，申星杰，刘亮，朱靖宇

山东第一医科大学附属中心医院消化内科，济南250113

结直肠癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一。据最新世界癌症数据统计，2020 年全球新发结直肠癌病例超过190万例，居恶性肿瘤第三位，死亡病例超过90 万例，居恶性肿瘤第二位［1］。早期结直肠癌经有效治疗，5年生存率可达90%［2］。结直肠腺瘤性息肉被认为是结直肠癌的癌前病变之一，约80%的结直肠癌由结直肠腺瘤性息肉发展而来［3］。因此，早期识别并治疗结直肠腺瘤性息肉，特别是高危腺瘤，已被证实是预防结直肠癌的有效方法［4］。本研究分析了结直肠腺瘤性息肉发病的影响因素，并构建结直肠腺瘤性息肉发病的预测模型，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2020 年10 月—2021 年10 月在济南市中心医院健康查体中心进行健康体检并接受结肠镜检查的人员作为研究对象，按照排除及纳入标准，共筛选出符合要求的人员362例，其中经病理检查证实为结直肠腺瘤性息肉者200 例，记为观察组；经结肠镜检查未见明显异常者162例，记为对照组。纳入标准：①年龄≥18 岁；②能够耐受结肠镜检查，检查前充分准备肠道（波士顿评分≥6 分），检查成功到达回盲部；③结肠镜检查发现息肉且经病理证实为腺瘤性息肉患者；④结肠镜检查均由经验丰富的内镜医师完成；⑤病历资料完善。排除标准：①合并严重基础疾病患者，如糖尿病、心脑血管疾病、肝脏及血液系统疾病；②合并全身急慢性炎症反应；③既往有胃肠道息肉或胃肠道息肉治疗术后；④胃肠道遗传性家族疾病史，如家族性腺瘤性息肉病、P-J综合征等；⑤既往存在结直肠及其他肿瘤史或行结直肠外科手术患者。

1.2 两组研究对象基本资料收集 依据济南市中心医院健康查体中心病案检索系统，搜集两组研究对象年龄、性别、吸烟饮酒史、身体质量指数（Body mass index，BMI）、糖化血红蛋白、胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、胆汁酸、游离脂肪酸、尿酸、同型半胱氨酸、红细胞分布宽度、中性粒细胞淋巴细胞百分比（Neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、D-二聚体、癌胚抗原（Carcino embryonic antigen，CEA）等17项指标。

1.3 统计学方法 采用SPSS25.0 统计软件。计量资料呈正态分布时以±s表示，比较用t检验；计量资料呈非正态分布时以中位数［M（P25，P75）］表示，比较用非参数秩和检验；计数资料比较用χ2检验。采用Logistic 回归分析法分析健康体检人群发生结直肠腺瘤性息肉的影响因素，并构建健康体检人群发生结直肠腺瘤性息肉的预测模型，采用受试者工作特征曲线（ROC）评估预测模型对结直肠腺瘤性息肉发病的预测价值。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 结直肠腺瘤性息肉发病的影响因素 观察组男性115例、女性85例，平均年龄［52（47，58）］岁，有吸烟史者40 例、无吸烟史者160 例，有饮酒史者30例、无饮酒史者170例，BMI（24.86±3.48）㎏/m2，糖化血红蛋白5.68%±0.38%，甘油三酯［1.48（0.89，1.70）］mmol/L，胆固醇（4.79 ± 0.85）mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇（2.76 ± 0.76）mmol/L，胆汁酸［3.85（1.92，5.17）］µmol/L，游 离 脂 肪 酸［0.45（0.30，0.57）］mmol/L，同型半胱氨酸［12.80（9.96，13.57）］µmol/L，尿 酸（313.76 ± 83.98）µmol/L，NLR［5.56%（1.76%，8.60%）］，红细胞分布宽度［12.51%（11.93%，12.80%）］，D-二 聚 体［0.42（0.16，0.55）］µg/L，CEA［2.36（1.32，2.93）］µg/L；对照组男性46 例、女性116 例，平均年龄［50（44，56）］岁，有吸烟史者13 例、无吸烟史者149 例，有饮酒史者6 例、无饮酒史者156 例，BMI（23.06±2.62）㎏/m2，糖化血红蛋白5.53% ± 0.35%，甘油三酯［1.30（0.78，1.49）］mmol/L，胆 固 醇（4.64 ±0.92）mmol/L，低 密 度 脂 蛋 白 胆 固 醇（2.64 ±0.68）mmol/L，胆汁酸［3.51（2.00，4.40）］µmol/L，游离脂肪酸［0.38（0.23，0.49）］mmol/L，同型半胱氨酸［11.63（9.69，12.56）］µmol/L，尿酸（289.28 ±67.09）µmol/L，NLR［5.66%（1.67%，8.63%）］，红细胞分布宽度［12.62%（11.90%，12.83%）］，D-二聚体［0.48（0.21，0.57）］µg/L，CEA［1.59（1.09，2.07）］µg/L；其中，观察组性别、有吸烟史者、有饮酒史者、BMI、糖化血红蛋白、甘油三酯、游离脂肪酸、同型半胱氨酸、尿酸、D-二聚体、CEA 与对照组相比，P均＜0.05。

建立Logistic 回归分析模型，因变量为是否合并结直肠腺瘤性息肉，自变量为性别（赋值：男=1，女=0）、有吸烟史者（赋值：是=1，否=0）、有饮酒史者（赋值：是=1，否=0）、BMI（连续性变量）、糖化血红蛋白（连续性变量）、甘油三酯（连续性变量）、游离脂肪酸（连续性变量）、同型半胱氨酸（连续性变量）、尿酸（连续性变量）、D-二聚体（连续性变量）、CEA（连续性变量），Logistic 回归分析结果显示，性别、BMI、糖化血红蛋白、游离脂肪酸、CEA 是结直肠腺瘤性息肉发病的影响因素，见表1。

表1 结直肠腺瘤性息肉发病的影响因素Logistic回归分析结果

2.2 结直肠腺瘤性息肉发病的预测模型及其评估 将上述Logistic 回归分析结果所示影响因素（性别、BMI、糖化血红蛋白、游离脂肪酸、CEA）根据回归系数（β）构建结直肠腺瘤性息肉发病的预测模型，P=1/（1+e-Y），其中P代表结直肠腺瘤性息肉发病的概率，e 为自然底数，Y=0.754×性别+ 0.188×BMI+1.058×糖化血红蛋白+1.602×游离脂肪酸+0.533×癌胚抗原-11.757，性别变量中男性为1、女性为0。将P值作为检验变量，观察组作为状态变量绘制ROC 曲线，ROC 曲线下面积AUC=0.789，95%CI为0.742～0.836，P＜0.05，最大约登指数所对应的灵敏度为70.5%，特异度为76.5%，见图1。

图1 健康体检人群发生结直肠腺瘤性息肉预测模型的ROC曲线

3 讨论

近年来，随着人民生活环境和饮食结构的改变，我国结直肠癌的发病率和死亡率呈现逐年上升趋势。腺瘤（包括锯齿状腺瘤）、腺瘤病（家族性腺瘤性息肉病以及非家族性腺瘤性息肉病）、炎症性肠病相关的异型增生以及畸变隐窝伴有异型增生者，均为癌前病变［2］。结直肠腺瘤性息肉是最主要的癌前病变，早期切除结直肠腺瘤性息肉可使结直肠癌发病风险降低85%～90%［5］。结直肠腺瘤进展至结直肠癌约5～10 年，这为结直肠癌的预防提供了时间窗口［6］。目前结直肠腺瘤性息肉发病原因尚不明确，大量研究［7-9］认为家族史、性别、年龄、饮食习惯、代谢、炎症等与结直肠腺瘤性息肉的发生发展密切相关，但仍存在争议。

本研究观察组200 例研究对象中，男性115 例，占57.5%，女性85 例，占42.5%，结果显示，性别为结直肠腺瘤性息肉发病的影响因素，结论与国内外研究一致［8］。我们分析认为，这可能与男女体内雌激素水平不同有关，通过雌激素受体ERβ 介导的抑制结直肠上皮细胞增殖、促进其凋亡这一保护性反应，预防结直肠腺瘤性息肉的发生［7］。另一方面，男性更容易受到吸烟、饮酒、进食红肉过多等危险因素的影响。大量国内外研究［9］认为，BMI 是结直肠腺瘤性息肉发病的影响因素。BEN 等［10］进行的一项纳入36项研究的Meta 分析显示，BMI的增长增加了结直肠腺瘤性息肉发病的风险，BMI每增加5 ㎏/m2，结直肠腺瘤性息肉的发病风险增加1.19 倍，男性和女性结直肠癌的发病风险分别增加1.13 倍和1.06倍。本研究结果显示，BMI 是结直肠腺瘤性息肉发病的影响因素。肥胖患者结直肠腺瘤性息肉发病风险升高的具体机制尚不明确，可能与肥胖患者脂肪组织产生多种激素和炎症因子有关，其中白介素6、白介素8、肿瘤坏死因子α、瘦素、脂联素等为癌细胞提供了理想的炎症微环境条件［11］。

本研究结果显示，糖化血红蛋白是结直肠腺瘤性息肉发病的影响因素。这与大量国内外研究结论一致［12］。糖化血红蛋白反应前6～8 周血糖的平均水平，相比空腹血糖、随机血糖，糖化血红蛋白不受进食、测量时间等因素影响，是反应糖代谢的可靠指标，且与结直肠腺瘤性息肉风险增加的关系更为独立和密切。一项对2 764 例无症状受试者的横断面研究发现，即使在正常范围内，糖化血红蛋白水平也与非糖尿病患者结直肠腺瘤性息肉的发病风险升高有关，40岁或50岁以上受试者糖化血红蛋白分别超过5.44%和4.81%时，结直肠腺瘤性息肉的发病风险显著增加［13］。本研究结果显示，健康体检人群糖化血红蛋白每增加1%，结直肠腺瘤性息肉发病风险约增加1.88 倍。糖化血红蛋白的升高增加结直肠腺瘤性息肉发病风险的机制可能与胰岛素抵抗与高胰岛素血症有关，高胰岛素血症本身可以通过增强血管生成促进结直肠肿瘤的生长，也可以通过刺激血液中胰岛素样生长因子（IGF）系统，该系统通过过度表达、过度激活分泌配体IGFⅠ和IGFⅡ促进结直肠上皮细胞的增殖和抗凋亡，从而在结直肠腺瘤性息肉的发病过程中发挥重要作用［14］。

游离脂肪酸是三酰甘油的前体，通过酯化作用补充脂肪、肝脏、肌肉组织中的三酰甘油的储存，当肝糖原耗尽时，脂肪组织中的三酰甘油分解为游离脂肪酸获得能量。研究［15］表明，游离脂肪酸可能参与糖尿病、心血管系统疾病、非酒精性脂肪性肝病等多种疾病的进展。另外，肿瘤细胞也经常表现出脂肪酸代谢的改变，以维持生长和增殖，满足能量需求，其中以游离脂肪酸代谢异常为代表［16］。目前，国内较少有游离脂肪酸与结直肠腺瘤性息肉发病的相关性研究。国外文献［17］表明，游离脂肪酸与代谢、胃肠道疾病及恶性肿瘤有关，研究通过对健康和不同肠道疾病（结直肠腺瘤性息肉、结直肠癌）患者血清中游离脂肪酸进行定性和定量分析，结果显示健康和结直肠腺瘤性息肉患者血清游离脂肪酸特别是丁酸水平具有差异性。本研究结果显示，游离脂肪酸是结直肠腺瘤性息肉发病的影响因素，这可能与游离脂肪酸介导的氧化应激、促炎作用、糖脂代谢紊乱有关。血清游离脂肪酸的升高会引起氧化应激的增加，并发挥促炎作用，破坏了肠道屏障的完整性，促进结直肠腺瘤性息肉的发生。游离脂肪酸使肝糖异生、糖原分解增加并调节微血管功能促进胰岛素抵抗，同时可诱导胰岛β 细胞损伤、凋亡，导致糖代谢紊乱，进而增加结直肠腺瘤性息肉的发病风险［18］。

CEA 是最常见的肿瘤临床监测指标，尤其是胃肠道肿瘤［19］。有研究［20］表明，CEA 主要用于发现转移性疾病或复发，并检测对结直肠癌治疗的反应，对于无症状个体筛查的敏感性有限。而IMAMURA等［21］的研究对不同结直肠病变黏膜组织中的CEA含量进行测定，结果显示不同结直肠病变组织中CEA 含量均高于正常黏膜组织，结直肠癌黏膜组织中CEA 含量最高，腺瘤组织不典型增生程度与CEA含量有关，由此认为CEA 的测定可能对结直肠交界性病变有帮助。RASMUSSEN 等［22］探讨了8 种血浆肿瘤标志物用于结直肠腺瘤性息肉早期发现及复发检测的效果评价，结果显示CEA 对于结直肠腺瘤性息肉，特别是高风险腺瘤具有较好的应用前景。本研究结果显示，CEA 是结直肠腺瘤性息肉发病的影响因素，这与虞晨燕等［23］研究结果一致。

多项研究［23-25］表明，年龄、吸烟饮酒史、血脂、尿酸等代谢相关指标及NLR 等炎症指标是结直肠腺瘤性息肉发病的影响因素。本研究未得出上述结论，这可能与本研究所选择人群为健康体检人群且既往无基础疾病有关。

本研究为单中心的回顾性研究，存在选择偏倚、样本量小等局限性，基于上述影响因素构建的风险预测模型还需多中心外部验证，进一步提高预测模型的预测能力。

综上所述，对于健康查体人群，性别、BMI、糖化血红蛋白、游离脂肪酸、CEA 是结直肠腺瘤性息肉发病的影响因素，基于上述影响因素构建的结直肠腺瘤性息肉风险预测模型有较高的预测价值。本研究选取健康体检人群为研究对象，分析结直肠腺瘤性息肉发病的影响因素，以期为健康体检人群结肠镜选择提供参考。