曲 静，林小晶，王业玲，王晓慧*

肥胖及肥胖相关疾病（如2型糖尿病、动脉粥样硬化和高血压等）已被公认是一种系统性的慢性低度炎症，而炎症因子在其中发挥重要作用（Izaola et al.，2015）。除了经典炎症因子，如白介素（interleukin，IL）-6、IL-1β、IL-10和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）外，新发现炎症因子的功能和机制是研究热点和前沿。

2003年，从人类炎症液体中发现新炎症因子chemerin，被证明以受体依赖的方式促进树突状细胞和巨噬细胞的趋化（Wittamer et al.，2003）。随后的研究发现，chemerin通过促进多种免疫细胞（如中性粒细胞）（Wittamer et al.，2005）、巨噬细胞、树突状细胞和自然杀伤性细胞的浸润和募集（Parolini et al.，2007），加剧炎症反应。2007年，chemerin被确认可由脂肪细胞分泌，是一种能调节脂肪生成及代谢的脂肪因子（Goralski et al.，2007）。目前，chemerin已成为肥胖及肥胖相关疾病的研究热点（林小晶 等，2017b；Eichelmann et al.，2017；Helfer et al.，2018）。有文献已证实，血清chemerin水平与肥胖和代谢综合征（Li et al.，2014）、2 型糖尿病（Coimbra et al.，2014）、心血管疾病（Lachine et al.，2016）的糖脂代谢紊乱以及疾病症状的严重程度密切相关。chemerin是糖尿病、代谢综合征等肥胖相关疾病的炎症标记物（Reinehr et al.，2018），且在上述肥胖及肥胖相关疾病中的作用与其促炎因子的作用（促进巨噬细胞募集和功能，导致多种炎症因子如IL-6、TNF-α等显著提高）密切相关。chemerin被认为是将炎症、糖脂代谢和免疫联系起来的关键分子（Eichelmann et al.，2017；El-Deeb et al.，2018；Zylla et al.，2017）。

运动和/或饮食控制是预防和治疗肥胖及肥胖相关疾病发生、发展的理想手段。单纯运动（Lin et al.，2019）或结合饮食控制的运动能减轻肥胖患者（宋威巍等，2018；Liu et al.，2018a）、糖尿病（林小晶 等，2017c）和动脉粥样硬化（林小晶等，2017a）大鼠的疾病症状，改善糖脂代谢，且运动的该作用与其降低炎症因子（如IL-1β、TNF-α）、改善全身慢性炎症状态有关（Gerosa et al.，2016；Nimmo et al.，2013）。近年，关于运动降低肥胖者血清chemerin水平及其意义越来越受到关注，已证实多种运动方式在改善糖脂代谢紊乱、减轻低度炎症状态的同时，能降低肥胖及肥胖相关疾病患者或动物的chemerin水平，如长期中等强度运动（Neuparth et al.，2014）、12周有氧运动（Malin et al.，2014；Venojarvi et al.，2013）、结合饮食控制的有氧运动（Kim et al.，2014）、力量与耐力结合的运动（Stefanov et al.，2014），甚至一次急性有氧运动（LLoyd et al.，2016）。前期研究发现，4周有氧运动（结合饮食控制）降低肥胖女少年血清chemerin水平，且chemerin的降低与炎症因子TNF-α、IL-6、IL-1β水平的降低有关（Liu et al.，2018a）。

有关血清chemerin水平的年龄差异研究，仅有1篇文献报道老年人血清chemerin水平比成年人高。鲜见运动对肥胖等患者血清chemerin水平的降低是否存在年龄差异的研究报道。此外，作为运动促进健康作用的评估指标，哪种炎症因子更敏感、诊断效能更高，也未见相关研究报道。因此，本研究首先探究4周结合饮食控制的运动干预是否能降低肥胖青年的血清chemerin水平；其次将chemerin与经典炎症因子作比较，以明确血清chemerin是否为诊断效能更好的运动促进健康作用（如改善血糖血脂、减轻炎症状态）的评估指标。

1 研究对象和方法

1.1 研究对象

从上海巅峰减肥夏令营招募111名中重度肥胖营员，BMI为（38.4±7.2）kg/m2，体脂率为（51.4±12.9）%，年龄（20.2±3.4）岁，完成全封闭4周结合饮食控制的有氧运动干预。将研究对象分为男性组（n=56）和女性组（n=55），根据干预后的减重量分为减重量大组（＞10%初始体质量，n=52）和减重量小组（初始体质量5%～10%，n=59）。本研究经上海体育学院伦理委员会批准（No.2016004）。

1.2 研究方法

1.2.1 运动及饮食控制

肥胖青年完成4周中等强度有氧运动，每天上下午各2 h，每周6天。由健身教练指导运动过程，包括快走、游泳、慢跑等，运动强度以“40%心率储备＋安静心率”为靶心率。除游泳通过人工测量运动后即刻心率外，其他运动项目都用Polar表监控运动强度。受试者运动项目和运动持续时间基本相同，并尽可能使运动量无显著差异。一日三餐的饮食控制参考个体基础代谢，从食物相同、质量不同（每日总能量分别是5 023.02 kJ、5 860.20 kJ和6 697.36 kJ）的3种套餐中选择1种。

1.2.2 指标检测

试验前后测量受试者身高、体质量、腰围和体脂率（皮褶厚度检测法），并计算身体质量指数（body mass index，BMI）。受试者禁食12 h以上，停止运动24 h后，肘静脉采血，委托上海艾迪康生物有限公司检测糖脂代谢指标，包括空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、甘油三酯（triglyceride，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）（全自动生化仪，Backman Coulter AU680，美国，试剂为仪器的配套试剂）和空腹胰岛素（fasting insulin，FINS）水平（免疫发光检测系统，Abbott i2000，美国，试剂为仪器的配套试剂）。ELISA法检测血清IL-1β、IL-6、IL-10和chemerin水平（ELISA试剂盒均购自美国R&D Systems公司，按照说明书操作）。为了避免干扰血液细胞因子检测结果，采血前受试者均避免使用抗炎药物。

1.3 统计学方法

采用SPSS 21.0统计学软件处理试验数据，结果采用平均值±标准差（M±SD）表示，试验前后同一组别采用配对t检验，试验后不同组间采用协方差分析。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线判断单一指标诊断效能，获得运动结合饮食控制抗炎作用的炎症诊断指标及截断值。所有检验均以P＜0.05和P＜0.01分别表示显著性、非常显著性差异。

2 结果

2.1 结合饮食控制的运动减轻肥胖青年的肥胖程度、改善糖脂代谢和改变chemerin等多个炎症因子水平

试验后，4周有氧运动显著减轻肥胖青年的肥胖程度，包括降低体质量、BMI、体脂率和腰围（P＜0.01；图1）；改善糖脂代谢紊乱，包括降低FBG、FINS、TC和TG水平（P＜0.01；图2）；减轻炎症，包括降低血清中的促炎细胞因子chemerin、IL-1β和IL-6水平，增加抗炎细胞因子IL-10水平（P＜0.01；图3）。

图1 4周结合饮食控制的有氧运动降低肥胖青年的肥胖程度Figure 1. Mitigations of Obesity Degree by 4-Week Aerobic Exercise Combined with Dieting in Obese Youth

图2 4周结合饮食控制的有氧运动改善肥胖青年的血糖血脂Figure 2. Improvements of Blood Glucose and Blood Lipid by 4-Week Aerobic Exercise Combined with Dieting in Obese Youth

图3 4周结合饮食控制的有氧运动改变肥胖青年的炎症因子水平Figure 3. Changes of Inflammatory Factors by 4-Week Aerobic Exercise Combined with Dieting in Obese Youth

2.2 减重量不同对运动降低血清chemerin等炎症因子和改善血糖血脂的影响

减重后，无论减重量大（≥初始体质量10%）或减重量小（5%～10%初始体质量），血糖血脂和chemerin等炎症因子水平均显著改善；减重量大组获得更好血糖血脂改善作用的同时，仅chemerin和IL-1β水平更显著降低（P＜0.05），而IL-6和IL-10的改变程度无组间差异（表1）。

表1 减重量不同对结合饮食控制的有氧运动降低肥胖青年炎症因子、改善血糖血脂的影响Table 1 Influences of Different Weight Loss Degree on the Changes in Inflammatory Indicators，Blood Glucose and Blood Lipid Resulted from Exercise Combined with Dieting in Obese Youth

2.3 性别对运动结合饮食控制改善肥胖青年炎症因子的影响

干预后，男、女血清IL-1β、IL-6和chemerin水平均降低，IL-10水平增加（P＜0.01；表2）。运动降低炎症因子程度男、女组间比较发现，血清chemerin、IL-6和IL-10的改变程度无性别差异，但肥胖男青年的血清IL-1β降低程度比女青年高（P＜0.01）。

表2 性别对运动结合饮食控制调控肥胖青年血清炎症因子的影响Table 2 Effect of Gender on the Changes of Serum Inflammatory Parameters Induced by Exercise Combined with Dieting in Obese Youth

2.4 chemerin与经典炎症因子作为运动抗炎作用评估指标的比较

ROC曲线比较血清chemerin及其他炎症因子对结合饮食控制的运动降低肥胖青年炎症状态的诊断效能，曲线下面积（area under curve，AUC）表示指标的准确性，0.5～0.7为诊断价值较低，0.7～0.9为诊断价值中等，＞0.9为诊断价值较高，AUC值越大，诊断效能越大。研究发现，血清chemerin的AUC=0.748（P＜0.01），诊断价值中等，高于 IL-1β（0.569）、IL-6（0.596）和IL-10（0.218）（表3，图4）。约登指数（敏感性＋特异性-1）的最大值确定指标的最佳临界值、敏感性和特异性，指数越大真实性越好。研究发现，当约登指数最大时，IL-6具有最高的诊断灵敏性（0.859），但其特异性较低（0.346），chemerin同时有较高的灵敏性（0.748）和特异性（0.640），且血清chemerin作为结合饮食控制的运动抗炎作用评估指标的临界值是113.79 ng/mL。

图4 chemerin及经典炎症因子诊断运动结合饮食控制抗炎作用的ROC曲线Figure 4. ROC Curve of chemerin and Classical Inflammatory Parameters in Diagnosing Exercise Combined with Dieting-Induced Anti-Inflammation

表3 Chemerin与经典炎症因子作为运动结合饮食控制抗炎指标的诊断效能比较Table 3 Comparision between Chemerin and Classical InflammatoryParameters in Diagnostic Efficiency as Anti-InflammationIndicators Resulted from Exercise Combined with Dieting

3 讨论

3.1 短期运动结合饮食控制可改善肥胖男、女青年的体脂、糖脂代谢以及炎症因子

有氧运动改善肥胖及其相关疾病的代谢紊乱及炎症状态已成为共识，而大多数有氧运动是周期较长（3～6个月甚至更长时间）的中等强度运动（Malin et al.，2014；Neuparth et al.，2014；Ordonez et al.，2014；Stefanov et al.，2014；Venojarvi et al.，2013）。相较于单一有氧运动或饮食控制，结合饮食控制的有氧运动能更有效地改善2型糖尿病的糖脂代谢紊乱（Kim et al.，2014）。前期研究证实，4周全封闭结合饮食控制的有氧运动显著降低肥胖女少年的体质量、改善糖脂代谢和减少血清chemerin。基于此，本研究发现，4周有氧运动对肥胖青年体脂、糖脂代谢和炎症因子水平也有改善作用。其中，体脂指标BMI和体脂百分比的均值分别减少约12%和15%，糖脂代谢指标中异常增加的FINS降至正常范围，在正常范围内的FBG、TG、TC均值显著降低［各指标正常范围依据《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》，FINS=27.9～83.6 pmol/L，FBG＜6.11 mmol/L，TG＜1.7 mmol/L，TC＜5.68 mmol/L］，炎症因子水平中血清chemerin、IL-1β、和IL-6显著降低，IL-10显著增加。

本研究未发现中等肥胖青年血清chemerin水平［（131.41±18.67）ng/mL］与之前检测的肥胖少年血清chemerin 水平［（122.53±19.93）ng/mL］（Liu et al.，2018a）有差异，而且运动对chemerin的降低程度也无年龄差异。

3.2 运动结合饮食控制降低血清chemerin及经典炎症因子的性别差异

尽管有文献认为血清chemerin水平不存在性别差异（Chakaroun et al.，2012，Zhao et al.，2015），但仍有文献报道基础和肥胖状态下chemerin水平存在性别差异，可见性别差异的结果并不一致。一项横断面研究显示，中心性肥胖女性的chemerin水平高于男性（Zylla et al.，2017）。相反，一项针对日本代谢综合征（metabolic syndrome，MetS）和糖尿病（diabetes mellitus，DM）人群的研究则显示男性chemerin水平高于女性（Takahashi et al.，2013）。有关chemerin性别差异的机制，目前仍不明确。有研究报道，血清chemerin可通过下调芳香化酶的表达抑制雌激素的分泌，血清chemerin水平与雌激素水平呈负相关（Luque-Ramirez et al.，2013）；chemerin还可调控雄激素的合成，尤其对青春期雄激素的分泌合成。因此，chemerin是将性腺类固醇调节、肥胖和代谢疾病联系起来的潜在桥梁（Bobjer et al.，2018）。反之，性激素也可能调控chemerin水平，如高水平雌激素、生殖能力低下男性的chemerin水平较低（Luque-Ramirez et al.，2013），而雄激素水平异常增高的多囊卵巢综合征肥胖女性其chemerin水平显著增加（Yang et al.，2016）。性激素与chemerin之间是否具有因果关系，值得进一步研究。

本研究未发现肥胖男、女血清chemerin水平的性别差异，而且运动降低chemerin的程度也没有性别差异。目前鲜见运动对chemerin影响的性别差异的相关报道。本研究发现，运动改善炎症因子的程度在IL-6和IL-10上也没有性别差异，但肥胖男青年血清IL-1β的降低程度显著高于肥胖女青年。

3.3 减重量不同对运动结合饮食控制降低血清chemerin及经典炎症因子的影响

体质量降低超过初始体质量的5%即能显著改善血糖血脂，减重量≥初始体质量的10%有显著改变炎症因子的作用（Ryan et al.，2017），若减重量介于初始体质量的5%～10%，是否有抗炎作用存在不同结果（Thompson et al.，2014）。本研究所有受试者减重量均超过5%，获得显著改善血糖血脂和减轻炎症（改变多个炎症因子水平）的作用。进一步比较发现，减重量大者（≥初始体质量10%）不仅肥胖和血糖血脂改善程度更明显，chemerin降低程度也更大，提示，参与运动结合饮食控制后，肥胖青年chemerin水平下降越明显，运动对受试者所产生的健康效应很可能越明显。值得一提的是，运动不仅降低肥胖患者的血清chemerin水平，前期研究也已证实运动还可降低肥胖、糖尿病和动脉粥样硬化大鼠外周代谢器官（如肝、骨骼肌）的chemerin水平，且chemerin降低与糖脂代谢改善密切相关（林小晶 等，2017a，2017c；Lin et al.，2019）。

本研究所采用的4周短期运动结合饮食控制获得较好的健康促进作用，得益于长时间中等强度有氧运动（长达1 440 min/周）和饮食控制。类似结论被一项Mate分析所报道，即4～12周有氧运动，其运动总时间至少为1 500 min，或每周进行3次有氧运动，每次60 min以上才能有效改善心血管代谢（Garcia et al.，2019）。以家庭锻炼为基础的少量运动或低强度运动并不促进炎症因子变化（Nimmo et al.，2013），只有活动量≥250 min/周的中等以上强度才是治疗肥胖相关疾病（如非酒精脂肪肝）的有效手段（Oh et al.，2015）。

3.4 chemerin能否成为运动抗炎和健康促进的新评估指标

以往有关有氧运动改善肥胖及其相关疾病患者炎症状态的研究，常是比较多个经典炎症因子在干预前后（刘敏 等，2015；Gerosa et al.，2016）或实验组与对照组（Liu et al.，2018b）的差异，以此来判断运动是否减轻炎症。其中，IL-1β和IL-6是经典促炎因子，IL-10是经典抑炎因子。在多种肥胖及肥胖相关疾病中，IL-1β和IL-6显著增加（Donath，2014），IL-10显著降低（Liu et al.，2018b），且被认为是肥胖和肥胖相关疾病的生物标志物，并可能成为治疗靶分子（Donath，2014；Kulshrestha et al.，2018）。如IL-1β可成为动脉粥样硬化（Libby，2017）、IL-10可成为肥胖及多种肥胖相关疾病（Gotoh et al.，2017）的靶分子。但通过检测炎症因子来反映炎症状态时常需检测多个炎症因子，且这些炎症因子的变化很可能不一致。目前，仍然没有公认的能很好反映运动健康促进作用的单个炎症因子评估指标。

鉴于有研究（包括人类和动物研究）支持血清chemerin增加是导致肥胖相关疾病（如2型糖尿病和代谢综合征等）的代谢危险因素，chemerin很可能成为肥胖相关代谢疾病的新标志物（Eichelmann et al.，2017；Ouwens et al.，2012；Szydło et al.，2016）。推测血清chemerin降低可能比其他炎症因子改变能更好地评估运动抗炎和改善血糖血脂。为证实此问题，本研究在111例成功运动减脂的肥胖患者中对chemerin和3个经典炎症因子IL-1β、IL-6和IL-10进行比较：在减脂量大和减重量小组间的水平是否存在差异，以评估其敏感性；利用ROC曲线比较其反映炎症状态的敏感性和特异性。结果发现，减重量大者在改善肥胖和血糖血脂程度更显著的同时，仅chemerin和IL-1β的改变幅度在组间有差异（IL-6和IL-10未见组间差异），提示，chemerin和IL-1β可能比IL-6和IL-10在反映运动促进健康上更敏感。ROC曲线分析显示，与血清IL-1β、IL-6和IL-10相比，血清chemerin诊断运动改善肥胖青年炎症状态的真实性最好（约登指数最高）、诊断效能更高（AUC最大，P＜0.01），表明血清chemerin与IL-1β、IL-6和IL-10相比，在评估运动改善肥胖青年炎症状态上的诊断效能更优。因此，本研究认为chemerin可能是运动促进健康更好的评估指标，并确立了有显著效果的截断值（≤113.79 ng/mL），即血清chemerin降低至113.79 ng/mL及以下时，肥胖青年的炎症状态得到显著改善。

4 结论

4周结合饮食控制的有氧运动降低肥胖青年的血清chemerin水平，且无性别差异；血清chemerin的减少在评估运动健康促进效应上比经典炎症因子IL-1β、IL-6和IL-10有更优的诊断效能。