郑方超，杜丰，刘昊琳，王雪，岳健，袁芃

0 引言

对于激素受体阳性（hormone-receptor positive,HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（human epidermal growth factor receptor-2-,HER2-）的乳腺癌来说，细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（cyclindependent kinases 4/6,CDK4/6）抑制剂的研发为其治疗带来新的方向。目前用于乳腺癌治疗的CDK4/6抑制剂主要包括哌柏西利、阿贝西利、达尔西利、瑞波西利。

哌柏西利（Palbociclib，PD0332991，商品名：爱博新，分子式：C24H29N7O2，分子量为447.54），作为首个高特异性、可逆性的CDK4/6抑制剂，最早在2015年2月经美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市[1]，并于2018年7月31日在中国首次获批上市。在国内外指南中，哌柏西利被推荐用作HR+乳腺癌的靶向治疗[2-4]。目前，在我国批准的临床适应证是：联合芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor,AI）用于HR+、HER2-的局部晚期或者转移性乳腺癌患者。本文主要介绍了哌柏西利在乳腺癌中的治疗进展，总结了药物的作用机制、Ⅰ～Ⅲ期临床试验、药物安全性以及潜在生物标志物，并讨论了未来的应用发展方向。

1 哌柏西利的作用机制

视网膜母细胞瘤蛋白（retinoblastoma protein,Rb），作为细胞周期的重要负调控因子，通过结合E2F转录因子来抑制细胞由G1期过渡至S期[5]；同时Rb受磷酸化调控，若Rb未发生磷酸化，细胞增殖将会停滞。CDK4/6作为细胞周期的重要调节因子，可与细胞色素D（cyclin D1）形成复合物，进而磷酸化Rb，使细胞恢复增殖状态[6-7]。哌柏西利，作为CDK4/6抑制剂的一员，通过抑制与细胞色素D的结合，干扰Rb的磷酸化，进而抑制肿瘤细胞的增殖[7]，最终改善HR+乳腺癌患者的生活质量、提高疗效以及延长生存时间。

2 哌柏西利Ⅰ期临床试验

在2011年，Schwartz教授首次发起哌柏西利临床试验，探究哌柏西利的剂量限制性毒性（dose limited toxicity,DLT）和最大耐受剂量（maximal tolerable dose,ΜTD）[8]。在乳腺癌的Ⅰ期临床试验中，通过标准的“3+3”临床试验设计方法，参考哌柏西利的DLT和ΜTD，确定哌柏西利用药方案，即每日1次，口服，第1～21天服用，每28天为1周期[9]。同时，也最终确定每次125 mg的用药剂量，药物主要不良事件是中性粒细胞减少。另一项研究也发现，每次125 mg哌柏西利患者可耐受，可作单药和联合用药的推荐剂量[10]。

3 哌柏西利Ⅱ期临床试验

既往大量Ⅱ期临床试验，探讨哌柏西利单药或者哌柏西利联合非甾体类AI、氟维司群、化疗、抗HER2药物、免疫治疗的安全性及有效性，指导哌柏西利在早期乳腺癌、新辅助治疗、辅助治疗、联合治疗或不同分子亚型下的临床应用。

3.1 哌柏西利联合内分泌治疗

PALOΜA-1试验[1]，自2009年12月至2012年5月共纳入晚期HR+、HER2-乳腺癌患者165例，随机分配至哌柏西利联合来曲唑组84例；单药来曲唑组81例。结果显示，和接受来曲唑单药组相比，哌柏西利联合来曲唑组的无进展生存期显著延长。联合组最常见的不良事件是中性粒细胞减少、白细胞减少和疲劳；严重不良事件是肺栓塞3例、背痛2例和腹泻2例。3～4级不良事件中，联合组对比单药来曲唑组：中性粒细胞减少（3例vs.1例），白细胞减少（16例vs.0例），疲劳（4例vs.1例）。基于Ⅱ期研究PALOΜA-1，2015年2月FDA批准了哌柏西利联合来曲唑方案用于绝经后ER+/HER2-晚期乳腺癌的一线治疗。在2020年，该Ⅱ期临床试验公布了结果，中位随访6年多，发现哌柏西利联合来曲唑组总生存时间较对照组有获益趋势（26.7月vs.17.7月），但无生存差异；联合治疗组最常见的不良事件是中性粒细胞减少（达75%；3～4级为59%）[11]。

后续研究中，也有多项Ⅱ期的临床试验相继开展，探讨哌柏西利联合来曲唑在不同人群中的疗效及安全性。PALLET试验[12]探究哌柏西利联合来曲唑在早期乳腺癌新辅助治疗的应用，研究纳入370例患者，结果显示，联合治疗组显著降低了患者Ki67的表达，但临床疗效未提高。一项日本的研究中，Μasuda等的研究发现，哌柏西利联合来曲唑作为一线治疗治疗晚期乳腺癌，1年的无进展生存率为75.6%；本试验中最常见的治疗相关不良事件为中性粒细胞减少（100%）和口腔炎（73.8%）[13]。另一项日本的研究中，同样发现哌柏西利联合来曲唑提高患者的无进展生存期，3～4级不良事件为：中性粒细胞减少（0；93%）、白细胞减少（83%；60%）、口腔炎（76%；0）[14]。

既往的研究除探究哌柏西利联合AI的治疗方案外，也验证了哌柏西利联合氟维司群等内分泌治疗的疗效及安全性。在FLIPPER试验中[15]，探讨氟维司群联合哌柏西利或安慰剂治疗内分泌敏感的HR+、HER2-晚期乳腺癌，189例患者被随机分至哌柏西利组（94例）和安慰剂组（95例）。哌柏西利组的1年无进展生存率有获益趋势，差异有统计学意义（哌柏西利组83.5%vs.安慰组71.9%，P=0.001）；哌柏西利组主要3～4级不良事件为中性粒细胞减少（68.1%）、白细胞减少（26.6%）、贫血（3.2%）和淋巴细胞减少（14.9%）。

也有研究开展了哌柏西利联合内分泌对化疗的疗效差异比较。来自韩国的一项Ⅱ期多中心研究，纳入绝经前的HR+、HER2-女性转移性乳腺癌，其中接受哌柏西利联合依西美坦治疗组（依西美坦25 mg/d，哌柏西利125 mg/d，亮丙瑞林3.75 mg/每4周）92例、接受卡培他滨治疗组（卡培他滨1 250 mg/m2，每日2次，连服2周后停用1周）92例[16]。KCSG-BR15-10的试验结果表明，哌柏西利联合依西美坦组的中位无进展生存期优于卡培他滨组（20.1月vs.14.4月，P=0.0235）；3～4级不良事件为中性粒细胞减少（哌柏西利联合依西美坦治疗组69例vs.卡培他滨组14例）[16]。主要的试验结果见表1。

表1 哌柏西利治疗乳腺癌的Ⅱ期临床试验结果Table 1 Phase Ⅱ clinical trials’ results of palbociclib in treatment of breast cancer

3.2 哌柏西利其他治疗方案

部分Ⅱ期研究探讨了哌柏西利多药联合或联合免疫治疗方案的疗效及安全性。在HR+转移性乳腺癌中[17]，哌柏西利、帕博利珠单抗联合AI的三药方案是安全、可耐受的；试验人群的完全缓解（complete response,CR）率为31%，中位无进展生存时间约25个月，中位总生存期为37个月；3～4级不良事件为中性粒细胞减少（83%）、白细胞减少（65%）、血小板减少（17%）和肝酶升高（17%）。

在ER阳性、HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗中，曲妥珠单抗、帕妥珠单抗联合哌柏西利和氟维司群的方案临床客观缓解率达97%[18]。在另外一项研究中，探讨了哌柏西利联合阿培利司、氟维司群三药治疗HR+、HER2-同时伴有PIK3CA突变的乳腺癌，其耐受良好且获得了37.5%缓解率[19]。

在NA-PHER2 试验中，纳入37例HR+、HER2-同时伴有Rb阳性的晚期乳腺癌患者中，哌柏西利单药也获得生存获益，研究显示，哌柏西利单药较传统接受内分泌治疗患者的无进展生存期延长约5个月[20]。

4 哌柏西利Ⅲ期临床试验

4.1 晚期乳腺癌的一线治疗

PALOΜA-2 试验中，纳入初治的H R+、HER2-的绝经后乳腺癌患者666例，结果显示：哌柏西利联合来曲唑组较安慰剂联合来曲唑的无进展生存期显著延长（24.8月vs.14.5月）。最常见的3～4级不良事件是中性粒细胞减少（哌柏西利66.4%vs.安慰剂组1.4%）、白细胞减少（24.8%vs.0）、贫血（5.4%vs.1.8%）和疲劳（1.8%vs.0.5%）[21]。PALOΜA-2试验为哌柏西利联合内分泌治疗在一线治疗的应用提供了重要证据。Ⅲ期临床试验结果见表2。

表2 哌柏西利治疗乳腺癌的Ⅲ期临床试验结果Table 2 Phase Ⅲ clinical trials’ results of palbociclib in treatment of breast cancer

4.2 晚期乳腺癌的二线治疗

PALOΜA-3试验中[22]，纳入521例HR+、HER2-的转移性乳腺癌患者，随机分配为哌柏西利联合氟维司群组347例，安慰剂联合氟维司群组174例。结果显示，哌柏西利联合氟维司群的中位无进展生存期优于安慰剂联合氟维司群组（9.5月vs.4月，P＜0.0001）；哌柏西利联合氟维司群组的3或4级不良事件较安慰剂联合氟维司群组要高：中性粒细胞减少（65%vs.1%）、白细胞减少（28%vs.1%）和贫血（3%vs.2%）。基于上述结果，2016年2月FDA批准了哌柏西利联合氟维司群用于既往内分泌治疗失败的HR+、HER2-绝经后的晚期乳腺癌。另外，PALOΜA-3后续试验进一步评估了患者总生存时间上的差异，发现哌柏西利联合氟维司群组较安慰剂联合氟维司群组总生存时间提升6.9个月（34.9个月vs.28.0个月），但差异无统计学意义[23]。在该试验的探索性亚组分型中发现，既往未接受化疗、内分泌治疗敏感、接受治疗方案较少的患者总生存时间得到显著改善[24]。

另外，哌柏西利联内分泌对化疗治疗晚期乳腺癌患者，哪种方案的预后更优呢？PEARL试验纳入AI耐药的患者601例HR+、HER2-的转移性乳腺癌患者。相对于卡培他滨组，哌柏西利联合依西美坦组的中位无进展生存时间并未获益；但内分泌联合用药组获得更好的安全性和生活质量[19]。

4.3 早期乳腺癌的治疗探索

哌柏西利联合内分泌显著改善晚期乳腺癌的生存时间或生活质量，那么在HR+、HER2-早期乳腺癌患者能否获益呢？多中心的PALLAS试验[25]中，纳入Ⅱ～Ⅲ期HR+、HER2阳性患者5 760例，随机分为两组：哌柏西利联合内分泌治疗组（包括他莫昔芬或者AI应用或者不应用，2 883例）或单独内分泌治疗（2 877例）。结果显示：哌柏西利联合内分泌治疗组和内分泌单药治疗组3年无浸润性疾病生存率无差异（88.2%vs.88.5%）；但联合治疗组的3～4级不良事件增加：中性粒细胞减少（61.3%vs.内分泌单药0.3%）、白细胞减少（30.2%vs.0.1%）、疲劳（2.1%vs.0.3%）。后续PALLAS试验延长随访时间，提示哌柏西利联合内分泌治疗组4年无浸润性疾病生存率也未提升（84.2%vs.84.5%）[26]。在早期HR+乳腺癌患者中，标准内分泌治疗再联用哌柏西利辅助治疗，并不能进一步改善患者生存。

PENELOPE-B纳入接受蒽环类新辅助化疗但未达完全病理缓解的高复发风险的术后HR+/HER2-乳腺癌1 250例，除接受内分泌治疗治疗外，再按照1:1随机分配至接受13周期的哌柏西利或接受安慰剂治疗，发现哌柏西利与安慰剂相比并没有改善患者的无浸润性疾病生存期[27]。

5 哌柏西利药物应用相关问题

5.1 哌柏西利在老年女性人群中的应用

既往的治疗方案能否适用老年患者并无定论，一项汇总分析纳入PALOΜA 1～3试验中的HR+/HER2-晚期老年女性乳腺癌患者（年龄≥65岁），其中哌柏西利联合来曲唑治疗组218例，哌柏西利联合氟维司群86例[28]。在65～74岁的人群中，哌柏西利联合来曲唑组或哌柏西利联合氟维司群组的中位无进展生存期均较来曲唑单药组显著改善。在年龄≥75岁的人群中，哌柏西利联合来曲唑组的中位无进展生存期优于单药来曲唑单药组，但该年龄段的患者中接受哌柏西利联合氟维司群的较少，最终结果未达统计差异。

5.2 哌柏西利与药物减量

在哌柏西利的临床试验中，不良反应以血液学毒性较为常见，主要包括中性粒细胞减少、白细胞减少、贫血等，也可观察到部分非血液学毒性，包括疲劳、背部疼痛、肝酶异常等，但报道的药物总体耐受良好。

鉴于哌柏西利主要不良事件在于血液学毒性，一项研究的事后分析纳入PALOΜA 1-3研究的患者共计875例，311例（35.5%）患者哌柏西利应用剂量从125 mg减少至100 mg，减量后，血液学毒性的发生率及严重程度均下降（包括发热性中性粒细胞减少）[29]。一项日本的研究共纳入三组人群，结果显示，其中性粒细胞减少比例都大于80%，55%以上的患者需要减少哌柏西利剂量；但是，剂量中断或减少并不影响哌柏西利的治疗时间[30]。

5.3 哌柏西利与潜在的生物标志物

在接受哌柏西利治疗的患者中，循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA,ctDNA）可以用于早期识别复发风险较高的患者[31-32]。在哌柏西利联合氟维司群组时，高ctDNA片段（高定义为＞10%）患者的无进展生存期更差[31]。在另一项接受哌柏西利联合氟维司群治疗的小样本研究中，84%的患者在基线时可检测到ctDNA，然后发现ctDNA表达水平对无进展生存期无关；但在亚组分析中发现，患者第30天ctDNA/基线ctDNA比值＞1时提示有更差的无进展生存期，且所有的5例患者在治疗3个月后均出现疾病进展[32]。

哌柏西利耐药的肿瘤细胞发生了IL-6/STAT3通路激活并DNA修复通路下调，STAT3抑制剂联合PARP抑制剂，作用以上信号通路进而逆转哌柏西利耐药[33]。接受哌柏西利联合治疗的PIK3CA突变的乳腺癌患者中，cyclin E1高表达与较短无进展生存期相关[19]。CCNE1的高表达可作为预测哌柏西利联合来曲唑耐药的生物标志物[34]。

6 小结与展望

哌柏西利单药或哌柏西利联合AI、联合氟维司群、联合化疗、甚至联合免疫治疗显著改善HR+、HER2-乳腺癌患者的客观缓解率，延长患者的生存期，为乳腺癌患者带来新的治疗方案。同时，结合既往的临床试验报道，可以看到其血液学及非血液学毒性可控，患者总体耐受良好。

除外哌柏西利，阿贝西利、瑞波西利以及我国自主研发的达尔西利等CDK4/6抑制剂也为乳腺癌的治疗带来更多选择。随着CDK4/6抑制剂的应用，新的耐药问题也将成为治疗的难点，目前已有大量的特异生物标志物、信号通路成为逆转耐药的新靶点，如Rb缺失、WEE1过表达、ΜDΜ2过表达、EΜT信号通路、PI3K/AKT/mTOR通路、FGFR通路等。另外在乳腺癌现有的分子分型下，也有针对新亚型的研究探索，如在HER2-患者中HER2低表达患者治疗方案的选择及在HR+患者中HR低表达患者的治疗选择。