卫亚楠 陈海兵 陈若希 徐进 陈曦

下咽鳞状细胞癌发生率低于其它头颈部恶性肿瘤，占所有头颈部鳞状细胞癌3%～5%。下咽黏膜内层薄（＜1cm），肿瘤易发生黏膜下浸润，其丰富的淋巴网络使得下咽癌易发生淋巴结转移，就诊时，同侧淋巴结转移率达60%～80%，对侧隐匿性淋巴结转移达40%，70%～85%的患者已属于Ⅲ期或Ⅳ期。下咽癌远处转移的发生率高于其它所有头颈肿瘤，常见远处转移部位为肺部、纵隔、肝和骨，III 期及IV 期下咽癌患者的5 年生存率仅为15%～45%[1，2]。局部晚期下咽癌的传统治疗方式是喉咽切除术和咽重建术，伴或不伴辅助放疗，但术后器官功能的丧失，如全喉切除术后患者终生气管造瘘，永久失声，对患者的心理健康和生活质量有着巨大的负面影响[3]。过去20 年，以器官功能保全为目的的非手术系统治疗取得了一定的成功，但治疗失败后，挽救性手术带来的严重并发症降低了肿瘤学疗效，同时关于如何在保证无喉切除生存率及非手术治疗带来的毒副作用及预后效果之间取得平衡，仍然存在争议[4，5]。此外，因下咽癌的发病率较低，目前保喉的证据大多来自喉癌或混合性头颈部鳞状细胞癌研究。本研究的目的是评估局部晚期下咽鳞癌的治疗结果，比较诱导化疗后序贯放疗为基础的治疗以及手术治疗的肿瘤学效应。

资料与方法

1 临床资料

我们选择了2016～2019 年共54 例确诊下咽鳞状细胞癌患者，纳入标准：①病理明确为下咽鳞状细胞癌；②根据美国癌症联合委员会（AJCC）TNM分期系统第8 版进行临床分期，分期为II、III 及IVA 期；③治疗前KPS 评分80 分及以上；④年龄在15 岁至79 岁之间；⑤骨髓功能正常（白细胞计数＞3.5g/L 血小板计数＞100g/L），肝、肾、心、肺功能正常。排除标准：①既往诊断其余恶性肿瘤；②曾接受过放疗、化疗或靶向治疗；③存在放化疗禁忌。所有纳入研究的患者治疗前行电子鼻咽喉镜检查（包括NBI 视图）、影像学检查（双能CT 喉部平扫+增强，喉部核磁平扫+增强，必要时行胃肠镜检查）以明确肿物的大小、范围及淋巴结受累情况，行胸部CT 平扫以排除肺部转移，实验室检查及心电图检查以排除手术及化疗禁忌证。患者基本资料见表1。

表1 患者基本特征，其中，诱导化疗组肿瘤位置及N 分期限的OS 及PES 有统计学差异

2 治疗方法

2.1 手术方法

手术组32 例患者中，行全喉切除术20 例（62.5%），部分喉12 例（37.5%），双侧颈淋巴结清扫25 例（78.1%），单侧7 例（21.9%），运用组织瓣修复4 例（12.5%），舌瓣2 例，颏下皮瓣1 例，胸大肌皮瓣1 例，无皮瓣坏死，4 例切缘阳性（12.5%），均复切，复切切缘阴性，术后行辅助治疗27 例（79.4%），其中接受同步放化疗19 例（59.4%），姑息性化疗2 例（3.7%），单纯放疗6 例（18.8%）。

2.2 诱导化疗

诱导化疗方案为TP 方案（紫杉醇联合顺铂）：紫杉醇（Docetaxel, T）150mg/m2*D1，顺铂（Cisplatin,P）75mg/m2*D1-D3，每21d 一个周期，共三个周期。所有的患者在行诱导化疗的同时予以止吐、护胃、护肝、补液支持治疗。患者每个周期开始前行电子鼻咽喉镜检查，出院后每周行生化、血常规、凝血检查，3 个周期完成后2 周内复查增强CT 及喉部核磁共振，诱导化疗后序贯治疗的选择，依赖于多学科团队共同制定，考虑因素包括肿瘤的大小及范围，根治性切除的可能性，患者的一般状况，病人的自主选择。使用RECIST 1.1 标准评估肿瘤应，根据不良事件通用术语标准（CTCAE）对治疗相关毒性进行分析。患者具体治疗方式详见表2。

表2 治疗方式，TP=紫杉醇（Docetaxel,T）+顺铂（Cisplatin,P），CR=完全缓解（Complete Remission），PR=部分缓解（Partial Remission），SD=疾病稳定（Stable Disease），RT=放疗（Radiotherapy），CCRT=同步放化疗（Concurrent Radiochemotherapy），CHEMO=化疗（Chemotherapy）

3 随访

本研究末次随访时间为2020 年9 月11 日。所有患者中位随访时间为18.5 个月，诱导化疗组患者中位随访时间10 个月，手术组患者中位随访时间30 个月，随访率100%。

4 统计学分析

SPSS 软件版本26（IBM 公司，Armonk，NY，USA）用于所有分析。将所有变量行单因素分析，选择对预后有显著影响的变量，或在手术组和放化疗组之间有显著差异的变量，纳入Cox 比例风险模型的多变量分析中。双侧P值＜0.05 被认为具有统计学意义。

结果

诱导化疗组22 例患者经过3 个周期治疗后，达到完全缓解6 例，部分缓解9 例，疾病稳定7 例，T 分期降级11 例（50%），N 分期降级2 例（9%），AJcc 分期降级9 例（40.9%）。所有患者均序贯放疗或同步放化疗。截至随访结束，有1 例患者局部复发并死亡，未行挽救性治疗。诱导化疗过程中，最常见血液系统不良事件，其中2 级白细胞减少4 例，3级白细胞减少1 例，2 级中性粒细胞减少2 例，2 级血小板减少4 例；其次为消化系统不良事件7 例，包括恶心、呕吐、食欲降低，均为2 级及以下。1 例患者置入输液港时发生突发性室颤，入ICU 治疗，顺利完成3 周期诱导化疗。诱导化疗后序贯治疗最常见不良事件为血液系统疾病及放疗相关性黏膜炎（具体表现为颈部黏膜水肿、僵硬），一名患者因出现吞咽障碍拒绝行胃管置入而停止治疗。诱导化疗的依从性100%，序贯治疗的依从性95.4%。

截至随访结束，手术组中局部复发6 例（18.8%），远处转移4 例（12.5%），其中3 例为肺部转移，1 例为肝及胰腺转移。其中2 名患者进行了挽救性治疗，1 例行挽救性化疗。死亡8 例，其中1 例死于脑溢血，1 例死于颈部血管破裂大出血，6 例死于复发。术后并发症主要包括吞咽障碍4 例，均为全喉切除术后患者，其中一例为术后辅助疗时出现，咽瘘9 例，其中3 例行二次手术修补，感染4例，神经受损3 例，主要为副神经受损表现，输液反应3 例，1 例同时出现吞咽障碍及神经受损表现，1例同时出现咽瘘及输液反应。术后辅助治疗27 例，其中1 例因同步放化疗过程中出现严重的消化道、血液系统不良反应而未完成治疗。手术组与化疗组治疗过程中发生不良事件，见表3。

表3 两种治疗方式的近期及远期不良事件发生情况

所有患者（例=54）的中位随访时间18.5 个月，中位生存期为14 个月，中位无进展生存期为13 个月，诱导化疗组22 例患者的中位随访时间10 个月，中位生存期10 个月，中位无进展生存期10 个月，保喉率100%，手术组中位随访时间30 个月，中位生存期20 个月，中位无进展生存期18 个月，保喉率62.5%。截至随访结束，34 例保喉患者中，喉功能保全29 例，其中诱导组20 例，手术组9 例。诱导组中1 名患者序贯治疗中出现吞咽困难，行胃管置入，1 例死亡。手术组保喉患者生存期间未出现胃管置入、气管切开，死亡2 例。

两组治疗方式的Kaplan-Meier 生存曲线见图1，10 个月时诱导组生存率93.3%，无进展生存率93.3%，手术组生存率90.6%，无进展生存率86.7%，虽无统计学差异，但诱导组整体预后优于手术组。两组治疗方式、肿瘤位置及不同N 分期患者COX回归模型下的生存曲线见图2，从图1 中可以看出，N0 分期患者预后优于N+患者，诱导化疗组的预后优于手术组，保喉患者的预后优于未保喉患者。

图1 1A：诱导组及手术组OS 的Kaplan-Meier 生存曲线，P=0.331；1B：诱导组及手术组PFS 的Kaplan-Meier 生存曲线，P=0.174。

图2 2A：Cox 回归模型下的两种治疗方式OS 曲线，P=0.478；2B：Cox 回归模型下不同N 分期的OS 曲线，P=0.212；2C：Cox回归模型下肿瘤不同位置的OS 曲线，P=0.119；2D：Cox 回归模型下保喉及非保喉的OS 曲线，P=0.386；2E：Cox 回归模型下两种治疗方式的PFS 曲线，P=0.369；2F：Cox 回归模型下不同N 分期的PFS 曲线，P=0.269；2G：Cox 回归模型下肿瘤不同位置的PFS曲线，P=0.117；2H：Cox 回归模型下保喉及非保喉的PFS 曲线，P=0.366。

讨论

非手术治疗提供了与手术治疗相似甚至更佳的肿瘤学效应，化疗药物可以使得中晚期头颈部鳞癌患者2 年和5 年总体生存率提高4%，控制远处转移，同时有助于器官功能的保全，患者的生存质量显著提高[6]。诱导化疗指在手术前或放疗前应用的全身化疗，根据诱导化疗后肿瘤的缓解程度确定后续治疗方案，可降低不良事件发生率。NCCN 指南推荐首选诱导方案为TPF 方案，但是近来，研究发现了5-FU 对心脏毒性以及对双氢嘧啶脱氢酶（DPD）的不良影响，同时延长了患者的住院时长，费用更多，因缺少家人陪伴而降低生活质量[7，8]，因此我们选择TP 方案作为诱导化疗方案。

本组研究中，两组的预后无统计学差异，但诱导组的10 个月无进展生存期及生存期优于手术组，诱导组的保喉率及喉功能保全率明显优于手术组，无三级及以上不良事件，无致死性不良事件，依从性较高，不影响序贯治疗，患者生活质量明显提高。

诱导化疗患者中，3 个诱导周期结束后，肿瘤达CR 及PR 患者达15 例（68.1%），T 分期降级11 例（50%），诱导化疗可显著减小肿瘤的体积，但是我们发现，N 分期降级仅2 例（9%），说明颈部淋巴结对诱导化疗的敏感性低于原发灶，这可能由于原发灶和颈部淋巴结不同生物学特征所致[9]，虽然在此次单因素分析中，有无淋巴结转移对预后无统计学差异，但是多篇研究证实是否有淋巴转移是影响头颈部鳞癌预后的独立危险因素[10，11]，这可能与此研究中样本量小、随访时间短有关，因此，虽然诱导化疗能有效减少肿瘤体积，但因无法对转移淋巴结有明确疗效而无法有效改善患者的预后。

生存曲线提示，虽然两组的预后无统计学差异，但诱导化疗近期的整体预后明显优于手术组，其原因可能是：手术治疗常需全喉切除以达到根治目的，术后咽瘘、皮瓣坏死、感染等手术并发症较多，患者全身情况较差，无法及时完成辅助治疗，降低局部控制率。诱导化疗减轻患者症状，缩小肿瘤范围，减轻肿瘤负荷，清除微转移，不良反应较为局限且可控，对患者全身消耗较少，因此短期内预后优于手术组。而诱导化疗的远期不良事件及预后还需跟踪随访。

总之，中晚期下咽癌预后较差，临床工作中可以采取综合治疗手段，提高其生存率。通过诱导化疗筛选后敏感的患者，可以选择放疗或同步放化疗等非手术治疗，更好地保留患者喉功能，对于颈部淋巴结消退不明显或颈部融合的、液化坏死的巨大淋巴结患者，接受手术为主的综合治疗。本研究为回顾性分析，样本量偏少、随访时间较短，目前所得研究仅为初步结论，有待未来进一步行前瞻性研究获得数据支持。