任安伟，何继强，何杰，阳明，杨敏，王飞

肾癌的发病率及病死率呈逐年递增趋势[1]，主要包括透明细胞肾癌(clear cell renal cell carcinoma，ccRCC)、乳头状肾癌(papillary renal cell carcinoma，pRCC)和嫌色细胞肾癌(chromophobe renal cell carcinoma，chRCC)三种亚型。ccRCC约占肾癌的80%～90%，而pRCC和chRCC约占肾癌的14%～17%和4%～8%[2]。研究表明[3-6]，肾癌的组织学病理亚型及ccRCC的病理分级是影响患者手术方式选择及预后判断的最重要因素。然而，在临床实践中，肾癌的病理亚型及病理分级只能通过术后病理确诊，存在一定的滞后性。近年来，多项研究表明[6-31]，磁共振扩散加权成像表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)值可对肾癌病理亚型及ccRCC病理分级进行术前预测，但部分研究存在分歧，观点不一，且样本量较小。因此，本研究拟通过荟萃分析的方法，系统评价ADC值术前预测肾癌亚型及ccRCC类病理分级的诊断价值。

材料与方法

1.文献检索

检索PubMed、Web of science、Embase、Cochrane Library、中国知网及万方数据库，时间从建库至2021年3月1日。中文检索“扩散加权成像”或“ADC值”和“(“肾癌”或“肾癌亚型”)和(“肾透明细胞癌”或“病理分级”)”；英文检索“diffusion weighted imaging” OR “DWI” OR “apparent diffusion coefficient” AND “(“renal cell carcinoma” or “subtype” or “differentiation”) and (“clear cell renal cell carcinoma” or “ccRCC” or “pathological grading”)”。

2.纳入及排除标准

纳入标准：①ADC值诊断肾癌亚型或ccRCC病理分级的中英文文献；②以病理为金标准；③分组：ccRCC vs 非ccRCC(pRCC或chRCC)，高级别ccRCC(Ⅲ、Ⅳ级)vs低级别ccRCC(Ⅰ、Ⅱ级)；④能提取ADC值的平均值、标准差或诊断敏感度及特异度，计算真阳性(true positive，TP)、假阳性(false positive，FP)、假阴性(false negative，FN)和真阴性值(true negative，TN)。

排除标准：①重复发表的文献；②个案、述评、综述或会议。

3.数据提取

将检索文献导入NoteExpress软件，去重后，由两人严格按照纳入及排标准筛选文献，提取文献的基本特征，意见不一时，两人共同商讨决定。

4.质量评价

由两人依据诊断试验质量评价工具QUADAS-2量表14条标准[32]独立从病例选择、待评价试验、金标准、病例流程和进展情况对文献的偏倚风险和临床适用性进行评价，意见分歧时，第三人加入共同商讨决定。

5.统计学处理

采用RevMan5.3软件对连续性数据进行合并，以标准化均数差(standard mean difference，SMD)为效应指标；采用Meta-Disc1.4软件合并诊断性研究的各效应指标，集成受试者操作特征(summary receiver operating characteristic，SROC)曲线，计算曲线下面积(area under curve，AUC)。采用Q检验P值及I2评判由非阈值效应引起的异质性，I2>50%或P<0.05为研究间存在较高异质性，予随机效应模型合并，反之则固定效应模型合并。采用Stata12软件绘制漏斗图判断发表偏倚，行敏感性分析及亚组分析探讨异质性来源。

结 果

1.纳入研究的基本特征

检索获得中英文文献共2786篇，采用NoteExpress软件剔重后获得1987篇，阅读文题及摘要排除1909篇，通读全文78篇，最终纳入26篇[6-31]文献(中文8篇，英文18篇)。纳入研究的基本特征见表1，部分诊断参数见表2。

表1 纳入研究的基本特征

表2 ADC值术前预测肾癌亚型ccRCC及病理分级的诊断参数

2.质量评价

病例选择偏倚风险主要在纳入标准是否明确，有3篇[18,26,31]文献为高风险；待检测与金标准偏倚风险均为低风险；病例流程偏倚风险主要在是否报告难以解释的结果及对退出研究的病例是否解释，有7篇[8,9,18,26,28,30,31]文献为不清楚；除5篇[12,18,26,30,31]文献外，其余文献的病例选择、待检测和金标准的临床适用性均良好(图1)。

图1 质量评价。

3.术前ADC值对肾癌亚型及高低级别ccRCC的鉴别价值

9项研究探讨ccRCC与pRCC(图2a)，8项研究探讨ccRCC与chRCC(图2b)，9项研究探讨pRCC与chRCC(图2c)，13项研究探讨低级别与高级别ccRCC(图2d)，均存在较高异质性(I2>65%)，予随机效应模型合并。ccRCC的ADC值明显高于pRCC及chRCC(P<0.05)，而pRCC与chRCC的组间差异无统计学意义(P>0.1)；低级别ccRCC的ADC值明显高于高级别ccRCC(P<0.05)。

图2 ADC值术前鉴别肾癌亚型及ccRCC病理分级的森林图。a)ccRCC vs pRCC；b)ccRCC vs chRCC；c)pRCC vs chRCC；d)低级别ccRCC vs 高级别ccRCC。

4.ADC值术前预测肾癌亚型ccRCC及病理分级的诊断效能

根据Spearman相关系数，ccRCC与nonccRCC(r=0.167，P=0.693)、高级别ccRCC与低级别ccRCC(r=0.165，P=0.609)的诊断性研究不存在阈值效应，汇总术前ADC值对肾癌亚型ccRCC及病理分级诊断的效应指标(表3)。

表3 ADC值对肾癌亚型ccRCC及病理分级诊断的效应指标

5.发表偏倚检测

连续性研究以Egger's漏斗图判断ccRCC与pRCC(P=0.219)、ccRCC与chRCC(P=289)、pRCC与chRCC(P=0.639)、低级别ccRCC与高级别ccRCC(P=0.761)，诊断性研究以Deek's漏斗图判断ccRCC与非ccRCC(P=0.867，图3a)及高级别ccRCC与低级别ccRCC(P=0.735，图3b)，结果均无显著的发表偏倚(P>0.1)。

图3 a)ADC值术前鉴别ccRCC与非ccRCC的Deek's漏斗图；b)ADC值术前鉴别高、低级别ccRCC的Deek's漏斗图。

6.敏感性分析

ccRCC与pRCC(图4a)、ccRCC与chRCC(图4b)、pRCC与chRCC(图4c)、低级别ccRCC与高级别ccRCC(图4d)的敏感性分析结果提示，各研究稳定性良好。

图4 敏感性分析。a)ccRCC vs pRCC；b)ccRCC vs chRCC；c)pRCC vs chRCC；d)低级别ccRCC vs 高级别ccRCC。

7.亚组分析

连续性研究存在较高异质性，按文献类型、磁场大小、b值个数等分亚组后，行亚组分析探讨异质性来源(表4)。

讨 论

肾癌是肾脏最常见的恶性肿瘤。多项研究表明[3,6,33]，ccRCC的预后较pRCC及chRCC差，且不同肾癌亚型对于分子免疫疗法的敏感性不同，而ccRCC病理分级亦是肾癌转移风险、患者预后及生存率评价的独立预测因子。因此，术前明确肾癌亚型及病理分级对于选择合适的治疗方案及判断预后至关重要。本研究共纳入26篇文献(英文18篇)，Egger's及Deek's漏斗图显示不存在发表偏倚(P>0.1)，质量评价偏倚风险较低，诊断性研究的Spearman相关系数提示不存在阈值效应(P>0.1)，表明纳入文献的可信度高，结果可靠。

ADC值在术前鉴别ccRCC与pRCC或chRCC中，部分研究结果尚不统一，如Park等[17]、Choi等[13]、Chandarana等[11]、Sevcenco等[14]研究认为ccRCC与pRCC或chRCC的ADC值组间差异无统计学意义(P>0.05)，而Yu等[6]、Mytsyk等[19]、丁玉芹等[18]研究则认为ccRCC与pRCC或chRCC的ADC值组间差异有统计学意义(P<0.05)。本研究结果显示ccRCC的ADC值明显高于pRCC及chRCC(P<0.05)，分析造成差异的原因可能是扫描机器、磁场、b值个数及大小不同，加上部分研究勾画的兴趣区范围不同，影响了ADC值的差异。本研究低级别ccRCC的ADC值亦明显高于高级别ccRCC(P<0.05)，这与部分研究结果[21-22,29-31]相似。本研究术前ADC值鉴别肾癌亚型及病理分级的SMD及95%CI明显远离0参考线，表明对其鉴别价值较大，分析原因可能在于pRCC、chRCC较ccRCC，高级别ccRCC及低级别ccRCC的癌细胞排列更致密，核质比更高，导致水分子的布朗运动受限更为明显。

目前，ADC值在术前鉴别pRCC与chRCC中，部分研究分歧较大，Chandarana等[11]、Park等[17]、王鑫坤等[12]研究认为pRCC的ADC值要明显低于chRCC(P<0.05)，而Mytsyk等[19]研究则认为pRCC的ADC值要明显高于chRCC(P<0.05)。而本研究结果显示pRCC与chRCC的组间差异无统计学意义(P>0.1)，分析原因可能是pRCC具有独特的免疫表型，即Ⅰ型和Ⅱ型pRCC，其肿瘤生物学袭性行为不同，而不同的研究把Ⅰ型或Ⅱ型pRCC与chRCC进行鉴别，故所得结论差异较大，或许后续研究应扩大样本量并将不同pRCC免疫表型进行分类研究。

表4 亚组分析

本研究显示ADC值在术前鉴别肾癌亚型ccRCC及病理分级中均具有较高的诊断效能，相比对ccRCC病理分级的诊断，ADC值对肾癌亚型ccRCC诊断的敏感度、特异度及AUC值更大，但仍然存在一定的漏诊率(17%)及误诊率(17%)，分析原因可能是ADC值忽略了癌灶内仍有微循环血流灌注的影响，未把癌灶内水分子及微循环灌注区分开，使得ADC值不能如实反映癌灶的真实值。

本连续性研究存在较高异质性，敏感性分析提示各研究稳定性良好；通过亚组分析寻找异质性来源，按文献类型(中文 vs 英文)分亚组后，异质性I2有下降，且组间差异有统计学意义(P<0.05)，提示可能为异质性来源；按磁场大小(1.5T vs 3.0T)及研究地(中国 vs 非中国)分亚组后，部分亚组I2有所下降，亦有可能为异质性来源。本研究存在一定局限:①研究pRCC与chRCC的样本量还不足够大；②纳入研究回顾性居多，增加了混淆偏倚的风险。

综上所述，ccRCC的ADC值明显高于pRCC及chRCC，而pRCC与chRCC的ADC值组间差异无统计学意义，ADC值可作为一种无创的术前预测肾癌亚型ccRCC及ccRCC类病理分级的检测方法。