侯文妍

乳腺癌在女性癌症中的发病率及死亡率均位于首位［1］,实验室诊断对乳腺癌具有重要意义。CA15-3是临床公认辅助诊断乳腺癌的标志物,但其在其他疾病中也有一定的高表达情况,特异性不足［2］,因此寻找其他血清学指标辅助诊断乳腺癌很重要。血清CYFRA21-1 是癌细胞在分化过程中产生的CK19 片段,近年来是在临床常用于检测肺癌的标志物［3］。HCY 为蛋氨酸代谢过程的产生的一种含硫氨基酸,其水平异常升高可造成细胞增殖性改变［4］。每种肿瘤标志物都有其独特的优势和局限性。因此,联合检测可优势互补,或能提高乳腺癌的诊断价值。而目前临床应用CYFRA21-1、HCY、CA15-3 三种血清标志物诊断乳腺癌的临床证据偏少,为提高诊断效率与价值,本研究将回顾性分析对比本院乳腺癌、良性乳腺疾病及健康体检人群的血清肿瘤标志物水平,并探讨CYFRA21-1、HCY、CA15-3 联合检测的价值,报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性选取2020 年1～12 月在本院诊断为乳腺癌患者113 例作为观察组,良性乳腺疾病患者60 例作为对照1 组,并纳入同期本院体检健康者100 例作为对照2 组。观察组年龄25～85 岁,平均年龄(54.50±9.21)岁。对照1 组年龄22～99 岁,平均年龄(54.95±13.68)岁。对照2 组年龄26～77 岁,平均年龄(54.20±11.71)岁。三组一般资料对比差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：①观察组患者为首次诊断为乳腺癌；②病历资料完整；③体检健康人群机体无恶性及良性疾病。排除标准：①乳腺癌化疗阶段患者；②乳腺癌已转移；③合并其他恶性肿瘤。

1.3 方法

1.3.1 检测方法 三组均进行血清CYFRA21-1、HCY、CA15-3 检测。采集清晨空腹静脉血3 ml,以3500 r/min 速度离心8～10 min,取血清进行检测。CA15-3、CYFRA21-1 分别选用ROCHE Cobas602(8000)及Maglumi X8 全自动化学分析仪进行检测,试剂分别采用仪器配套试剂盒。HCY 采用广州科方生物科技公司的试剂及 ROCHE Cobas702 全自动生化分析仪检测。

1.3.2 质量控制 本研究涉及数据由相关岗位检验人员收集,且检验人员均具备相关资格证。涉及检测项目均进行每日质控及参加卫健委和广东省室间质评,以保证检测数据准确性,可靠性。

1.4 观察指标及判定标准 ①对比三组血清CYFRA21-1、HCY、CA15-3 水平。②分析CYFRA21-1、HCY、CA15-3 单项及联合检测对乳腺癌的诊断价值：CA15-3 正常范围是≤24 U/ml,CYFRA21-1 正常范围是<7 ng/ml,HCY 正常范围是4.0～15.4 μmol/L。乳腺癌单项诊断阳性标准：单项血清学指标超过正常范围,诊断为阳性；联合检测采用并联试验,CYFRA21-1、HCY、CA15-3 中有1 个项目数值超过正常范围,则诊断为阳性。

1.5 统计学方法 采用SPSS22.0 统计学软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差()表示,符合正态分布的数据对比采用t检验,偏态分布数据采用Mann WhitneyU检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P<0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 三组血清CYFRA21-1、HCY、CA15-3 水平对比三组的CYFRA21-1、HCY、CA15-3 水平对比差异具有统计学意义(P<0.05)；观察组的血清CYFRA21-1、HCY、CA15-3 水平均高于对照1 组和对照2 组,对照1 组的CA15-3 水平高于对照2 组,差异具有统计学意义(P<0.05)；对照1 组和对照2 组的血清CYFRA21-1、HCY 水平对比差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 三组血清CYFRA21-1、HCY、CA15-3 水平对比()

表1 三组血清CYFRA21-1、HCY、CA15-3 水平对比()

注：与观察组对比,aP<0.05；与对照1 组对比,bP<0.05

2.2 CYFRA21-1、HCY、CA15-3 单项及联合检测的诊断价值 三项联合检测诊断乳腺癌的灵敏度、准确度均高于单项CYFRA21-1、HCY、CA15-3 检测,CA15-3 检测诊断乳腺癌的灵敏度、准确度均高于CYFRA21-1、HCY检测,差异具有统计学意义(P<0.05)；三项联合检测诊断乳腺癌的特异度高于单项CA15-3检测,差异具有统计学意义(P<0.05)；三项联合检测、HCY、CYFRA21-1 单项检测诊断乳腺癌的特异度及HCY、CYFRA21-1 单项检测诊断乳腺癌的灵敏度、准确度对比差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 CYFRA21-1、HCY、CA15-3 单项及联合检测的诊断价值(n,%,n=173)

3 讨论

每年新确诊的乳腺癌患者高达110 万例［5］,尽早确诊是提高存活率的重要一环。除影像学检查外,实验室检查也是一个重要手段。乳腺癌与多种肿瘤标志物具有相关性,其中CA15-3 最早在乳腺细胞中被发现,是诊断乳腺癌较为灵敏的肿瘤标志物之一,但在早期患者中的含量或检测阳性率较低,报道显示单独采用CA15-3 诊断乳腺癌的灵敏度仅为57.1%,价值存在一定局限［6］。CYFRA21-1 主要由癌细胞分化产生。HCY 可反映体内肿瘤细胞的活性,与恶性肿瘤密切相关。上述三种血清肿瘤标志物联合检测可能会有助于提高乳腺癌的诊断准确度。

研究发现,观察组的血清CYFRA21-1、HCY、CA15-3 水平均高于对照1 组和对照2 组,对照1 组的CA15-3 水平高于对照2 组,差异具有统计学意义(P<0.05)；与张维等［7］的研究一致。当乳腺细胞发生癌变时,细胞膜上的蛋白酶及唾液酶活性升细胞骨架被破坏,导致细胞表面的抗原脱落,使得CA15-3 释放入血,血清含量升高。CYFRA21-1 为细胞角蛋白的一员,正常情况下在外周血无表达或低表达,细胞发生癌变时,癌细胞可释放CK19 的可溶性片断,大量CYFRA21-1 释放入血,其水平升高与乳腺癌的临床分期有关。仲守泰等［8］的研究表示,CYFRA21-1 水平逐渐升高可提示癌细胞恶性程度高或已向远处转移,但CYFRA21-1 为非特异性肿瘤标志物,还可在肺癌、食管癌中检出。HCY 具有细胞毒性、神经毒性和基因毒性,可造成细胞增殖性改变,如鳞状上皮化增生、上皮不典型增生等,其在乳腺癌中致癌的具体机制现不明确,可能与HCY 升高引起单核巨噬细胞系统的表达TF 异常表达有关,TF 可促进生长因子的异常表达,从而增加肿瘤组织新生血管的形成,促进肿瘤侵袭和转移［9-11］。随着疾病分期的增加,血清HCY 水平逐渐增加。

一项研究表明,CYFRA21-1、TK1、CA15-3 水平升高与乳腺癌的肿瘤分期有关,可用于判断乳腺癌复发情况［12］。本研究在联合检测CYFRA21-1、HCY、CA15-3 三种血清标志物的结果发现,三项联合检测诊断乳腺癌的灵敏度、准确度均高于单项CYFRA21-1、HCY、CA15-3 检测,CA15-3 检测诊断乳腺癌的灵敏度、准确度均高于CYFRA21-1、HCY 检测,差异具有统计学意义(P<0.05)；三项联合检测诊断乳腺癌的特异度高于单项CA15-3 检测,差异具有统计学意义(P<0.05)；三项联合检测、HCY、CYFRA21-1 单项检测诊断乳腺癌的特异度及HCY、CYFRA21-1 单项检测诊断乳腺癌的灵敏度、准确度对比差异均无统计学意义(P>0.05)。因CA15-3 的器官特异性较强,乳腺组织癌变时,细胞骨架会从表明脱离,使得血清CA15-3含量升高。而CYFRA21-1 多用在肺癌的辅助诊断中,诊断乳腺癌的特异性不足,现有报道其在乳腺癌中的鉴别灵敏度为57.1%,联合载脂蛋白B(APOB)可将灵敏度提高至79.8%［13］。HCY 可反映体内肿瘤细胞的活性,高水平的HCY 可诱导DNA 损伤,其在恶性肿瘤中升高具有普遍性,特异性不足。因三个血清指标联合检测可判断机体是否有肿瘤细胞,并能判断肿瘤细胞的增殖是否活跃,可提高诊断的价值［14-16］。张维等［7］报道CYFRA21-1、HCY、CA15-3 联合检测的灵敏度及准确度分别为89.04%、83.33%,较本研究高,可能是由于检测方法不同,相应检测项目的临界值存在差异,也可能与患者处于的临床分期不同有关。

综上所述,CYFRA21-1、HCY、CA15-3 在乳腺癌中呈现显著高水平,联合检测的总体诊断价值较高。本研究也存在不足,主要体现在研究类型为回顾性研究,以及所有样本均来自一个中心,可能存在选择性偏差情况。在进一步研究中,可进行前瞻性、多中心观察,以进一步探讨CYFRA21-1、HCY、CA15-3 诊断乳腺癌的价值。