赵达 赵振宇 叶嘉豪 胡志希

〔摘要〕 目的 基于網络药理学和分子对接技术探讨芪苈强心胶囊治疗慢性心力衰竭的作用机制。方法 利用BATMAN-TCM平台检索芪苈强心胶囊的化学成分和靶点，通过GeneCards、OMIM、DisGeNET以及NCBI数据库获得慢性心力衰竭相关的靶点，利用PERL软件将中药和疾病的基因进行合并，得到交集基因，构建“中药-疾病”靶点数据库，利用Cytoscape 3.7.2绘制“中药-疾病-有效成分-靶点”网络图，筛选出核心有效成分;利用STRING数据库构建蛋白质相互作用（protein-protein interaction， PPI）网络图，筛选出核心靶点，利用Bioconductor数据库和R版本4.0.4 （64 bit）软件对靶点进行基因本体（gene ontology， GO）注释描述和京都基因与基因组百科全书（Kyoto encyclopedia of genes and genomics， KEGG）富集分析，并通过Autodock软件对核心有效成分以及靶点进行分子对接。结果 筛选出芪苈强心胶囊相关有效成分285个，非重复药物靶点772个;得到慢性心力衰竭疾病靶点1982个，“中药-疾病”交集基因共238个，“中药-疾病-有效成分-靶点”网络图得到核心有效成分分别为韦德醇、人参皂苷Rb2、十三烷酸、十五烷酸、十六烷酸、花生酸、月桂酸;PPI网络得到核心靶点为INS、ALB、AKT1、TNF、CREB1、TP53。GO富集分析预测出芪苈强心胶囊对慢性心力衰竭治疗可能涉及肌肉系统过程、调节血液循环、血管直径的调节等过程; KEGG富集分析结果预测出芪苈强心胶囊治疗慢性心力衰竭可能与cGMP-PKG信号通路、钙信号通路、cAMP信号通路相关。分子对接结果显示：结合能绝对值排名前2分别为韦德醇和ALB（-9.41 kcal/mol），以及韦德醇与TNF（-9.24 kcal/mol）。结论 本研究探讨了芪苈强心胶囊治疗慢性心力衰竭的活性成分及其作用机制，证明芪苈强心胶囊可能通过韦德醇、人参皂苷Rb2等有效成分作用于cGMP-PKG信号通路、钙信号通路等通路，进而调控INS、ALB等相关靶点，起到治疗慢性心力衰竭的作用。

〔关键词〕 慢性心力衰竭;芪苈强心胶囊;网络药理学;分子对接

〔中图分类号〕R285       〔文献标志码〕A        〔文章编号〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2022.06.013

The mechanism of Qiliqiangxin Capsule in the treatment of chronic heart failure

based on network pharmacology and molecular docking technology

ZHAO Da， ZHAO Zhenyu， YE Jiahao， HU Zhixi*

（Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China）

〔Abstract〕 Objective To explore the mechanism of Qiliqiangxin Capsule in the treatment of chronic heart failure based on network pharmacology and molecular docking technology. Methods BATMAN-TCM platform was used to search the chemical components and targets of Qiliqiangxin Capsule， GeneCards， OMIM， DisGeNET and NCBI databases were used to obtain targets related to chronic heart failure， PERL software was used to merge the genes of Chinese medicine and disease to obtain the intersection genes， a "Chinese medicine-disease" target database was constructed， and Cytoscape 3.7.2 was used to draw "Chinese medicine-disease-effective components-targets" network diagram to screen out the core effective components; the STRING database was used to construct a protein-protein interaction （PPI） network diagram to screen out the core targets， the Bioconductor database and R version 4.0.4 （64 bit） software were used to perform gene ontology （GO） and Kyoto encyclopedia of genes and genomics （KEGG） enrichment analysis on the targets， and the core active ingredients and targets were molecularly docked through Autodock software. Results A total of 285 relevant active ingredients of Qiliqiangxin Capsule and 772 non-repetitive drug targets were screened out; 1982 targets for chronic heart failure diseases were obtained， and a total of 238 "Chinese medicine-disease" cross genes were obtained. The core active ingredients obtained from the "Chinese medicine-disease-effective-targets" network diagram were Widdrol， ginsenoside-Rb2， tridecanoic acid， pentadecanoic acid， hexadecanoic acid， arachidic acid， and lauric acid; the core targets obtained by the PPI network were INS， ALB， AKT1， TNF， CREB1， TP53. GO enrichment analysis predicted that Qiliqiangxin Capsule treatment of chronic heart failure may involve the processes of the muscular system， the regulation of blood circulation， and the adjustment of blood vessel diameter; the KEGG enrichment analysis predicted that Qiliqiangxin Capsule treatment of chronic heart failure may be related to the cGMP-PKG signaling pathway， calcium signaling pathway， and cAMP signaling pathway. The results of molecular docking showed that the top two absolute binding energy values were Widdrol and ALB （-9.41 kcal/mol）， and Widdrol and TNF （-9.24 kcal/mol）. Conclusion This study explored the active ingredients of Qiliqiangxin Capsules on chronic heart failure and their mechanism of action， and proved that Qiliqiangxin Capsules may act on cGMP-PKG signaling pathway and calcium signaling pathway through active ingredients such as Widdrol and ginsenoside-Rb2， and then regulate INS， ALB and other related targets， play a role in the treatment of chronic heart failure.16B5952E-CFDC-4FAD-A4A4-4359A27C10C6

〔Keywords〕 chronic heart failure; Qiliqiangxin Capsule; network pharmacology; molecular docking

慢性心力衰竭（简称“慢性心衰”）是由各种心脏结构或功能异常，导致心室充盈或射血功能受损的一种复杂的临床综合征[1]。根据《中国心血管病报告2017》统计[2]：目前我国心血管病患病总人数约为2.9亿，其中患有慢性心衰的人数高达450万人;慢性心衰发病较慢、病程长、预后较差，对患者的生活质量造成严重的影响。西药主要以强心、利尿、扩血管等方法进行治疗[3]，虽能较快改善临床症状，延缓心衰的进程，但纯西药治疗慢性心衰的总体效果不明显。而中医在治疗慢性心衰方面积累了相当丰富的经验，目前临床上常用芪苈强心胶囊联合西药治疗慢性心衰，疗效较为显著[4]。

芪苈强心胶囊的主要成分为黄芪、葶苈子、丹参、附子、人参、玉竹、泽泻、陈皮、香加皮、红花、桂枝[5]。现代药理学研究表明[6]，芪苈强心胶囊具有抑制心室重构、保护血管内皮及心肌细胞、改善心功能等功效。随着现代分子生物学的发展，学者们对芪苈强心胶囊研究已经逐渐进入动物、细胞分子层面[7-9]，但是缺少对其作用成分、靶点、作用通路等进行系统性研究。网络药理学具有整体性及系统性的特点，在分子层面探究中医药在治疗疾病中多成分、多靶点、多途径的作用;分子对接是将配体小分子放到受体活性口袋中[10-12]，通过柔性、半柔性等对接方法，变化配体小分子的空间构象，来评价配体小分子与受体互相作用力的大小，预测其结合模式、亲和力的方法。目前网络药理学已在中药领域中得到非常广泛的应用，故本研究通过以上技术筛选出核心靶点及有效成分，并结合分子对接技术对核心有效成分的结合方式进行分析，深入挖掘其有效成分、靶点、信号通路等之间的联系，为研究其多靶点治疗慢性心衰作用机制提供理论参考。

1 材料与方法

1.1  有效成分筛选及作用靶点预测

通过检索BATMAN-TCM平台（http：//bionet.ncpsb.org/batman-tcm），筛选出丹参、附子、人参、黄芪、玉竹、泽泻、葶苈子、陈皮、香加皮、红花、桂枝的化学成分和靶点。筛选标准为得分不小于每个成分得分分界的35%，且P≤0.05，得到中药活性成分及靶点[13]。

1.2  慢性心衰疾病靶点筛选

利用GeneCards数据库（https：//www.genecards.org/）、OMIM数据库（https：//omim.org/）、DisGeNET数据库（https：//www.disgenet.org/）以及NCBI数据库（https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/），以“chronic heart failure”为检索关键词，检索与慢性心衰疾病相关靶点，疾病数据库整合完毕后，剔除重复靶点，以进行下一步分析。其中GeneCard数据库依据“relevance score”的数值进行筛选，筛选标准为relevance score>30[14-15]。

1.3  “中药-疾病”交集靶点数据库构建

将筛选出的中药靶点与慢性心衰疾病靶点，利用PERL软件进行合并，取交集靶点，获取“中药-疾病”交集靶点数据库。利用韦恩图（https：//bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/）将数据可视化。

1.4  “中药-疾病-有效成分-靶点”网络图绘制及有效成分筛选

将数据导入Cytoscape 3.7.2软件，并构建“中药-疾病-有效成分-靶点”网络图。筛选出度值（Degree）排名前7的有效成分为核心有效成分[16]。

1.5  蛋白质相互作用（protein-protein interaction， PPI）网络构建

将交集靶点导入在线STRING据库（https：//string-db.org/），物种选择“Homo sapiens”，置信度分值代表PPI程度，将置信度设置为0.4，隐藏没有连接的节点，得到PPI网络图，利用Cytoscape 3.7.2对PPI网络图进行优化，并以节点连接度（Degree）为指标，筛选出Degree排名前6的靶点为核心靶点[16]。

1.6  基因本体（gene ontology， GO）功能富集和京都基因与基因组百科全书（Kyoto encyclopedia of genes and genomics， KEGG）富集通路分析

利用Bioconductor数据库（http：//www.bioconductor.org/）及R版本4.0.4（64 bit）软件对靶点进行GO、KEGG富集分析，设定阈值P≤0.05[17]，GO富集分析选择生物过程（biological process， BP）、分子功能（molecular function， MF）和细胞组成（cellular component， CC）。

1.7  分子对接

利用PDB数据库（http：//www.rcsb.org/）下载PPI网络的核心蛋白质结构，并Pymol去除其配体和水分子;利用PubChem（https：//pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）数据库下载核心有效成分的sdf文件，将其利用OpenBabel软件转化为mol2格式，最后将得到的蛋白结构（受体）及有效成分（配体）运用Autodock软件进行分子对接，最后用Pymol软件将对接结果进行可视化处理。配体与受体结合的构象稳定时能量越低，發生的作用可能性越大。当结合能绝对值>4.25 kcal/mol表示分子与靶点具有一定的结合能力，>5.0 kcal/mol表示结合能力较强，>7.0 kcal/mol 表示结合能力很强[18]。16B5952E-CFDC-4FAD-A4A4-4359A27C10C6

2 结果

2.1  芪苈强心胶囊活性成分及相应靶点

利用BATMAN-TCM数据库，根据筛选标准，共得出285个有效成分，其中丹参29个，附子45个，人参93个，黄芪21个，玉竹5个，泽泻13个，葶苈子1个，陈皮32个，香加皮12个，红花20个，桂枝14个。

检索出靶点共4693个，其中陈皮742个，丹参558个，附子438个，桂枝208个，红花342个，人参1858个，黄芪197个，葶苈子2个，香加皮99个，玉竹86个，泽泻163个。去除重复靶点后，最终得到772个药物靶点。

2.2  慢性心衰潜在靶点

共得到2552个疾病靶点，其中OMIM筛选出473个，Genecards数据库筛选出1108个，NCBI数据库得到748个靶点，DisGeNET数据库得到223个靶点。删除重复靶点后，最终得到1982个靶点。

2.3  构建“中药-疾病”交集靶点数据库

将芪苈强心胶囊772个靶点与慢性心衰1982个靶点导入Excel表，得到238个交集靶点。可视化结果见韦恩图（图1）。

2.4  构建“中药-疾病-有效成分-靶点”网络图

将结果导入Cytoscape 3.7.2软件构建“中药-疾病-有效成分-靶点”可视化网络，得到核心有效成分分别为widdrol（韦德醇）、ginsenoside Rb2（人参皂苷Rb2）、tridecanoic acid（十三烷酸）、pentadecanoic acid（十五烷酸）、hexadecanoic acid（十六烷酸）、arachidic acid（花生酸）、lauric acid（月桂酸）。“中药-疾病-有效成分-靶点”网络图见图2，核心有效成分表见表1。

2.5  PPI网络分析

利用STRING数据库得到PPI网络图，结果共涉及238个节点，2928条边，平均节度点为24.6，平均局部聚类系数为0.468，利用R版本4.0.4（64 bit） 描绘出前30个靶点的柱状图，并进行柱状图可视化。通过筛选标准，得到核心靶点分别为：INS、ALB、AKT1、TNF、CREB1、TP53。PPI网络图见图3，前30个核心基因见图4。

2.6  GO及KEGG通路富集分析

GO富集分析结果显示：得到条目共3037个，其中生物过程目共2715条，主要与肌肉系统过程（muscle system process）、调节血液循环（regulation of blood circulation）等相关;细胞成分条目共101条，主要与阳离子通道复合物（cation channel complex）、跨膜转运蛋白复合体（transmembrane transporter complex）等相关。分子功能条目共221条，主要与金属离子跨膜转运蛋白活性（metal ion transmembrane transporter activity）、阳离子通道活性（cation channel activity）等相关。BP、CC、MF结果前5条见表2。

芪苈强心胶囊治疗慢性心衰主要富集的KEGG生物学通路有178条，其与prostate cancer（前列腺癌）、AGE-RAGE signaling pathway in diabetic complications（糖尿病并发症中的AGE-RAGE信号通路）、cAMP signaling pathway（cAMP信号通路）calcium signaling pathway（钙信号通路）、cGMP-PKG signaling pathway（cGMP-PKG信号通路）等疾病通路相关，KEGG富集分析前20条结果见图5。

2.7 分子对接结果分析

将筛选得到的核心有效成分花生酸、人参皂苷Rb2、十六烷酸、月桂酸、十五烷酸、十三烷酸、韦德醇与核心靶点AKT1、ALB、CREB1、INS、TNF、TP53进行分子对接。分子对接结果显示：韦德醇与上述靶点蛋白对接的结果结合能均<-6 kcal/mol，说明韦德醇与蛋白之间有较强的结合力，其结合力最强的前2名分别为：韦德醇和ALB（-9.41 kcal/mol），以及韦德醇与TNF（-9.24 kcal/mol），其结合能均小于-9 kcal/mol，说明其为主要的有效成分及靶点。分子对接分数见表3，分子对接图见图6。

3 讨论

中医将慢性心衰归为“心水”“心积”“胸痹”等范畴，为本虚标实之证，以气阳虚为发病之本，痰饮、血瘀等致病因素为标，因此，芪苈强心胶囊以“温阳益气、活血通络、利水消肿”制定组方。由黄芪、葶苈子、丹参、附子、人参、玉竹、泽泻、陈皮、香加皮、红花、桂枝所组成。方中附子、黄芪益气温阳，为君药;而丹参活血化瘀，通络止痛，葶苈子泻肺利水消肿，人参大补通络，以治阳气虚衰、脉络瘀阻、水湿停聚，共为臣药;红花活血通经，香加皮强心利尿，玉竹滋养心阴以防利水伤正，陈皮通畅气机，以防补药壅塞气机，共为佐药;桂枝通络温阳化气，并引药入络为使药[19]。

本研究结果表明，芪苈强心胶囊和慢性心衰的交集靶点有238个，其核心有效成分为韦德醇、人参皂苷Rb2、棕榈酸、十六烷酸等。现代研究表明，棕榈酸为不饱和脂肪酸[20-22]，在抗凋亡方面，棕榈酸可能通过降低Bcl-2表达水平，激活MAPK信号通路，活化P38、JNK、ERK等，引起前列腺素G、H合成酶的表达升高来发挥抗凋亡的作用。人参皂苷具有增强心肌收缩力、保持心肌细胞膜完整性的作用[23]，对保护心血管系统及防治动脉粥样硬化、高血压等心血管疾病具有显著效果。刘晓敏等[24]通过建立大鼠心肌缺血再灌注损伤模型，利用人參皂苷进行干预，结果显示人参皂苷对大鼠心肌缺血再灌注损伤具有保护作用，抑制心肌细胞凋亡的作用，可能通过抗氧化应激、影响凋亡的内源性和外源性途径及PI3K-Akt通路抑制心肌细胞凋亡，从而发挥对心肌缺血再灌注早期损伤的保护作用。16B5952E-CFDC-4FAD-A4A4-4359A27C10C6

通过STRING数据库得到的PPI网络图，说明蛋白之间存在各种复杂的联系，其联系是相互交错而非单线作用，其核心靶点为INS、ALB、AKT1、TNF、CREB1、TP53。TP53基因编码P53蛋白[25]，P53受DNA损伤的活化后，诱导Bax的转录，Bax收到凋亡信号后，从胞浆转移到线粒体中，促进细胞色素C的释放，进而导致细胞凋亡。INS参与了心肌细胞对葡萄糖与脂肪酸的摄取与利用[26]，当机体处于胰岛素抵抗（insulin resistance， IR）的状态下，能量的利用受到限制，从而加重慢性心衰的发展。研究发现，血清中的ALB水平随着慢性心衰的发展而降低[27]，约1/3的慢性心衰终末期患者会有低蛋白血症发生。而血清白蛋白浓度降低也被认为心衰患者不良事件的独立预测因子[28-29]。张兴通等[30]评估心脏再同步化治疗慢性心衰患者治疗前后的ALB水平，發现患者心功能有效改善，血清ALB水平升高，说明ALB的升高与心功能改善相关。AKT1 调节血管细胞增殖、分化、迁移、凋亡等基本功能[31]，并对内皮细胞功能及血管完整性至关重要，其机制可能与激活PI3K-Akt信号通路，并上调 VEGF表达，促进血管新生可减少CHD造成的心肌缺血危害。TNF是一种与炎性反应相关的细胞因子[32]，参与动脉粥样硬化的发生，TNF可分为TNF-α和TNF-β两种，相关研究表明，TNF-α能够刺激相关血管生长因子引起缺血后血管再生。

GO富集分析预测芪苈强心胶囊治疗慢性心衰的作用机制可能是与肌肉系统过程、调节血液循环、血管直径的调节等相关。通过KEGG富集分析预测出芪苈强心胶囊治疗慢性心衰可能与cGMP-PKG信号通路、钙信号通路、cAMP信号通路等相关。cGMP-PKG信号通路通过调控钙离子浓度来调节心脏的收缩舒张功能[33]，从而影响心室重构，最终发展成慢性心衰。钙信号通路异常会导致舒张期肌浆网内大量漏出钙离子[34]，如果钙离子稳态失常，则容易导致心肌收缩能力降低，加重慢性心衰的进程。cAMP能激活PKA[35]，PKA激活后通过磷酸化多种细胞底物，从而发挥维持钙稳态，心肌收缩等功能。

分析对接结果说明，结合力最高为韦德醇和ALB（-9.41 kcal/mol），以及韦德醇与TNF（-9.24 kcal/mol），韦德醇能和ALB上的ASN-99残基形成氢键作用，而韦德醇能和TNF上的THR-100、HIS-101残基形成氢键作用，其余有效成分与蛋白的结合均有一定的结合力，说明核心有效成分（花生酸、人参皂苷Rb2、十六烷酸、月桂酸、十五烷酸、十三烷酸、韦德醇）能与核心靶点蛋白（AKT1、ALB、CREB1、INS、TNF、TP53）自发且稳定地结合，在慢性心衰的治疗上发挥主要作用。

综上所述，基于网络药理学及分子对接方法探讨芪苈强心胶囊作用于慢性心衰的作用靶点及相关的生物学机制，结果表明芪苈强心胶囊在防治慢性心衰的活性成分可能有人参皂苷Rb2、棕榈酸、十六烷酸等，其通过调控INS、ALB、AKT1、TNF、CREB1、TP53等靶点调控信号通路发挥作用，本研究也存在不足之处，由于网络药理学是基于生物信息学理论，以中药靶点和疾病基因数据库为基础，但缺少实验验证，有待展开进一步实验验证探讨其作用机制。

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