黄览　王道敏　黄赞松　黄衍强

【摘要】 幽门螺杆菌是一种与胃肠道慢性疾病、胃癌密切相关的致病细菌。幽门螺杆菌相关的胃癌是人类最常见的恶性肿瘤之一，是全球癌症相关死亡的第四大原因。幽门螺杆菌感染了全球约50%的人口，目前尚无任何治疗方法可以确保其完全消除。多年来，医学界对幽门螺杆菌的定植和发病机制的了解不断增加。幽门螺杆菌可以诱导几种遗传改变，表达多种毒力因子，并在其黏附和定植过程中触发多种适应机制，随后导致宿主细胞的慢性炎症反应，推动病情发生发展。幽门螺杆菌的毒力和致病性受到毒力因子、宿主和环境因素之间复杂相互作用的控制。阐明幽门螺杆菌在胃病中的定植和致病机制对开发更有效的治疗方法至关重要。因此，本综述总结了幽门螺杆菌在胃病中的定植和致病机制最新进展。

【关键词】 幽门螺杆菌 定植 致病机制 毒力因子 病理生理

Recent Advances in the Research of Helicobacter Pylori Colonization and Pathogenesis/HUANG Lan， WANG Daomin， HUANG Zansong， HUANG Yanqiang. //Medical Innovation of China， 2022， 19（14）： -170

[Abstract] Helicobacter pylori is a pathogenic bacteria closely related to chronic gastrointestinal diseases and gastric cancer. Helicobacter pylori-associated gastric cancer is one of the most common malignancies in humans and the fourth leading cause of cancer-related death worldwide. Helicobacter pylori infects about 50% of the world’s population， and there is currently no treatment that can ensure its complete elimination. Over the years， the understanding of Helicobacter pylori colonization and pathogenesis has continued to increase. Helicobacter pylori induces several genetic alterations， expresses multiple virulence factors， and triggers multiple adaptive mechanisms during its adhesion and colonization， which subsequently lead to a chronic inflammatory response in host cells that drives disease progression. The virulence and pathogenicity of Helicobacter pylori are controlled by complex interactions between virulence factors， host and environmental factors. Elucidating the colonization and pathogenic mechanisms of Helicobacter pylori in gastric diseases is crucial for the development of more effective treatments. Therefore， this review summarized recent advances in the colonization and pathogenic mechanisms of Helicobacter pylori in gastric diseases.

[Key words] Helicobacter pylori Colonization Pathogenic mechanism Virulence factor Pathophysiology

First-author’s address： Graduate School of Youjiang Medical College for Nationalities， Baise 533000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.14.041

幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）是一种常见的微需氧细菌，目前Hp是人类所知能在人胃中生存的唯一微生物，主要定植在人类胃黏膜层，影响着世界上大约一半的人口。Hp位于胃内壁表面，它的存在会导致组织产生慢性炎症，这是长期胃炎的主要原因[1]。此外，Hp已被确定会增加患胃腺癌的风险。除了与胃肠道相关的疾病，如胃食管反流病、胃溃疡和十二指肠溃疡密切相关外，Hp感染还与缺铁性贫血、免疫性血小板减少症、心血管疾病、肝膽疾病等疾病相关[2]。广泛的文献检索表明，我国的Hp流行率普遍较高，已经给卫生保健系统带来了严重的经济和医疗负担。

为了早期预防由Hp感染引发的胃病，了解Hp在胃宿主细胞中的定植和致病机制至关重要。迄今为止，Hp在胃病和其他疾病中的确切作用仍然难以捉摸且存在较多争议，如为什么大多数感染Hp的人保持无症状仍有待进一步解释[3-5]。同时，Hp对抗生素治疗的耐药性每天都在上升，使得Hp的治疗变得困难。为了找到提高Hp疗效的策略，了解其定植和发病机制至关重要。因此，本综述着眼于Hp的研究现状，特别从Hp定植和致病机制方面进行了归纳总结。

1 Hp研究概述

1.1 Hp分类 Hp是二十世纪发现的一种重要的人类病原体，在1983年首次从慢性活动性胃炎患者的胃黏膜活检组织中分离成功。Hp菌体含有CagA、VacA、Ure等多种抗原蛋白，在不同阶段可以刺激机体产生相应抗体，不同的Hp菌株对这些蛋白的表达存在差异导致不同菌株的致病性不同[6]。目前研究发现含有CagA和VacA的菌株具有较强的毒力。而不产生细胞毒素Hp菌株，尽管它可以刺激人体产生相应的免疫应答，但不能侵入胃上皮细胞，对无实质性损害，可长期隐形性携带。目前主要的分类是CagA和/或VacA阳性的毒力强的Ⅰ型菌株和细CagA和VacA阴性的毒力弱的Ⅱ型菌株，进一步根据其他蛋白表达情况进行亚类分型[7]。

1.2 流行病学分析 Hp感染了世界上超过50%的人口，它是人类最常见的感染之一。Hp感染率在发达国家和发展中国家之间存在显著差异，非洲约为79.1%、亚洲约为54.7%，而北美约为37.1%、大洋洲约为24.4%，明显低于落后地区[8]。近年来，Hp感染及相关疾病的发病率在西方国家呈下降趋势，而在我国则随着人群年龄的增长呈逐年上升趋势[3]。相关统计表明，Hp感染多发生在儿童时期，特别是5岁以前，并发展为隐性长期感染，大多数感染人群不会出现与幽门螺杆菌感染相关的症状，仅少部分感染者在成年后期出现症状[9]。Hp入侵人体后的感染取决于细菌的存活率、毒力因素和宿主因素。此外，一些环境因素，如吸烟、过量饮酒、致癌物质的存在和饮食在Hp的发病机制中起着至关重要的作用。居住地环境和气候、宿主免疫反应、胃肠道微生物群、个体的营养状况和药物使用史是决定Hp感染人群是否会保持无症状或出现胃病的关键因素[10]。

1.3 Hp感染途径 Hp感染的确切传播方式和途径至今仍未得到证实。研究表明，幽门螺杆菌可以直接从一个人传播到另一个人，或从感染者间接传播到环境中[11]。目前认为人际途径比环境暴露途径更有可能常见，Hp在家庭内传播是常见的，特别是母婴传播。人与人之间的传播主要是粪-口或口-口[12]。在过去的30年，许多学者调查了Hp感染的主要潜在来源、载体和粪-口和口-口传播途径、食用受污染的食物、饮用受污染的水和接触动物的风险因素。最新的证据表明儿童早期感染率高的人群和发展中国家人群感染的途径主要是粪便-口腔途径，而发达国家幽门螺杆菌的感染途径干倾向于口-口传播途径[13]。

1.4 Hp的诊断 目前实验室对Hp的检出率为30%～37%。用于检测Hp的方法分为侵入性和非侵入性方法。侵入性方法包括内窥镜评估、组织学、快速脲酶试验（RUT）和细菌培养。非侵入性方法包括尿素呼气试验（UBT）、粪便抗原试验（SAT）、血清学和分子诊断方法[14]。这些方法中的每一种都有其优点和局限性。然而，在临床实践中，没有一个可以被视为单一的金标准。UBT和SAT是最常用的无创检查，也是诊断Hp感染的最佳方法。侵入性方法采用胃黏膜的小样本活检，它可以准确检测Hp。然而，活检样本被人类免疫缺陷病毒（HIV）和丙型肝炎病毒（HCV）等病毒污染的风险很高。此外，不能对孕妇、老年人和儿童进行活检[15]。

2 Hp感染治疗面临的挑战

对于大多数Hp疾病的治疗，由质子泵抑制剂和两种抗生素（通常是阿莫西林和甲硝唑/克拉霉素）组成的三联抗生素疗法已被用作常规治疗方法[16]。然而，随着最近抗生素耐药性的激增，三联疗法疗效已经明显下降。因此，近年来出现了四联疗法，包括质子泵抑制剂+铋+两种抗生素的14 d用药方案（四联疗法）[17]。除了使用抗生素外，还有一些新的替代方法可以治疗Hp感染。如应用益生菌、植物提取物或生物膜形成抑制剂。此外，已在同一患者体内观察到多种Hp菌株的共同感染，这些菌株可能具有不同的基因型和表型，导致治疗困难[18]。

3 Hp的定植

定植是Hp致病的先决条件。胃上皮表面覆有黏液，胃酸可杀灭细菌，胃会蠕动/排空，这些均会干扰Hp定植。Hp菌体呈S形，一端有鞭毛，使其能灵活运动，细菌含有高活性尿素酶，后者分解尿素产生的氨中和胃酸保护Hp。Hp的这些特性使其能抵御胃酸、穿透黏液层到达胃上皮表面。Hp在胃内的定植需要经历一下三个步骤。第1步：胃酸条件下的入侵。Hp已开发出一种耐酸系统，Hp通过分泌尿素酶（一种催化尿素分解产生氨的蛋白质）从尿素中产生氨来中和胃酸，调节其周围环境的pH值[19]。同时，Hp通过调节脲酶活性改变胃粘蛋白的黏弹性，将黏液凝胶转变为黏弹性流体，有助于Hp通过鞭毛运动通过黏液层进入宿主细胞。第2步：鞭毛运动达到基底层。Hp是一种有鞭毛的细菌，Hp鞭毛的基本功能是提供动力。在鞭毛的作用下，Hp通过胃黏膜上皮层到达基底层，该层pH值接近7.0有利于Hp生存。鞭毛是早期阶段的定植/毒力的主要成分。由于鞭毛相关蛋白的高抗原性，鞭毛可用作诊断和疫苗接种靶标[20]。第3步：黏附素介导的与宿主细胞受体的结合。黏附素是使细菌能够结合宿主细胞的毒力蛋白。Hp通过其表面的黏附分子或其他分子黏附在黏蛋白上，使细菌能渗入胃黏膜上皮细胞。这一事件导致各种细菌基因的激活，包括一些编码毒力因子和保护病原体免受包括液体流动、蠕动运动或黏液层脱落在内的清除机制的影响。脂多糖、外膜蛋白、血型抗原结合黏附素A、唾液酸结合黏附素、黏附相关脂蛋白、外部炎症蛋白A等均是黏附素黏附相关分子[21-22]。

4 Hp致病机制

4.1 致病机制概述 自1983年发现Hp以来，大量的人员就对其致病性进行了研究。大多数感染人群不会出现与Hp感染相关的症状，仅少部分感染者在成年后期出现症状[4]。Hp相关疾病早期最常见是慢性胃炎，随着病情进展，患者易发生十二指肠溃疡，甚至肠化生伴不典型增生，以及非贲门肠型胃腺癌和散发性弥漫性胃癌[23-24]。目前已經有充分证据表明Hp与胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、胃癌和食道癌之间存在正相关[7]。

Hp形态通常呈螺旋状，但在不利于生存的环境条件下（如温度或pH值变化、长时间空腹）也可以呈杆状。此外，在抗生素治疗期间或长时间的体外培养，Hp可能会出现球形[1-2]。Hp的形态转换能力是它能在宿主胃肠道中生存的独特机制之一。Hp致病性涉及宿主信号通路和胃黏膜内诱导的间接炎症反应，菌株产生的特定毒力因子促进了宿主和Hp之间的相互作用。迄今为止，Hp在胃病和其他疾病中的确切作用仍存在争议。但已经在Hp分泌多种毒力因子是导致宿主组织损伤的重要原因另一方面，如氨（脲酶）、溶血卵磷脂（磷脂酶）和乙醛都是Hp产生的有害化学物质[25]。氨的有害影响被研究得最多，是一种潜在的致病机制。细胞毒素相关基因A（CagA）：CagA是已被大量研究证明是Hp的致病因子之一。同时，CagA被认为是一种致癌蛋白，与胃癌有关。

4.2 主要毒力因子 Hp释放的一些主要毒力因子包括外膜囊泡（OMV）、空泡细胞毒素（VacA）、细胞毒素相关基因产物（CagA）、外膜蛋白（OMP）、外膜孔蛋白（OipA）等[26-27]。

4.2.1 OMV 通过ATP结合盒系统的活动，磷脂在周质中的积累导致细胞壁外膜出现囊泡，从而形成OMV，OMV有五个亚型[28]。OMV是一种小的圆形结构，具有完整的外膜，表达于幽门螺杆菌和其他革兰阴性菌的表面。它由周质蛋白、毒素、外膜蛋白（OMP）和脂质组成。它们有时可能含有细胞外DNA（eDNA）。OMV的形成通常发生在应激反应期间。OMV与细胞增殖、空泡形成、细胞活力丧失和促炎细胞因子IL-8的产生有关。据报道，它们还能增强细菌存活率、DNA转移、抗生素抗性和诱导免疫细胞凋亡。Murray等[29]最近进行的一项研究表明，幽门螺杆菌的OMV以剂量依赖性方式提供针对有毒化合物（如过氧化氢）的保护作用，并针对由上皮细胞抗菌肽LL-37产生的杀菌作用提供保护，它还以剂量依赖性方式防止左氧氟沙星和克拉霉素。

4.2.2 VacA 是继细胞内Ca2+流入和大量ROS积累之后，由β-连接蛋白信号通路介导的产生的一种诱导线粒体损伤的毒力因子[30]。VacA具有多种亚型，包括-S1、-S2、-I1、-I2、-M1和-M2亚型。所有Hp菌株都含有VacA，但不同菌株编码的细胞毒素的空泡化活性程度存在差异。宿主细胞上产生液泡称为液泡化，VacA蛋白的活性作用之一是导致宿主细胞液泡化，液泡化对宿主细胞有多种致病作用，例如导致空泡化细胞毒性和细胞凋亡。同时，VacA通过细胞内转运系统，可以进入线粒体，破坏线粒体的正常功能。VacA还可以诱导内吞过程或细胞内运输的改变，并抑制表皮生长因子（EGF）的细胞内降解、抑制组织蛋白酶D原的成熟、干扰转铁蛋白受体定位和抑制抗原呈递线粒体片段化。VacA蛋白还可以抑制或减少固有层中T淋巴细胞的活化来干扰免疫反应，减少免疫细胞的增殖，包括T细胞、B细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞、树突细胞和中性粒细胞，并阻碍免疫系统清除受损细胞或功能失调的成分以及扭曲细胞成分的有序降解和循环利用以及细胞内病原体的消除。最近的研究表明，诱导自噬和细胞凋亡的关键毒素VacA可被视为动物模型中预测胃癌发生风险的标志物[31]。

4.2.3 CagA 是一类重要的毒力因子，具有细胞毒性和免疫调节活性。它是研究最多的幽门螺杆菌毒力基因之一。Hp菌株通常分为两个亚类细胞毒素相关基因A（CagA）-阳性和CagA-阴性，所有Hp菌株均具有CagA相关基因，但其中一些是CagA阳性的，而一些菌株是CagA阴性的[32]。研究表明，CagA阳性与Hp毒性、胃肠道疾病严重程度有关。CagA的表达水平越高，致病性越强，例如高表达CagA的Y58/E59多态性幽门螺杆菌菌株具有更高的促進胃癌的风险[33]。同时，CagA蛋白还可以改变胃上皮细胞中的肿瘤抑制机制。CagA阳性菌株比CagA阴性菌株运动性更强，表明CagA也与细菌运动有关。

4.2.4 OMP 在Hp抗生素耐药性中发挥着至关重要的作用。Hp表达大约64个OMP，分别属于五个基因家族。目前的研究已确定几种OMP有助于增强Hp的毒力，对于细菌与宿主上皮细胞的黏附至关重要，并且可以增强CagA致病岛刺激促炎免疫反应并诱导宿主细胞中的信号传导[34]。同时，外膜蛋白作为调节因子，不仅介导细菌与胃黏膜上皮细胞的相互作用，还发挥协同刺激上述两种毒力因子CagA和VacA的作用，增强Hp免疫逃逸能力。此外，不同类别的OMPs具有各自的生理功能，如在Cag-T4SS缺陷动物模型中发现早期胃癌的发病率显著降低[35]。

4.2.5 外膜孔蛋白 是一类黏附蛋白，目前尚未明确其结构和受体的信息，但它的作用已在几项研究被报道，研究较多的是OipA蛋白和HopQ蛋白[36-37]。OipA的表达可以调节与CagA的活性。OipA可以增加白细胞介素-8（IL-8）的分泌，引起宿主炎症和细胞凋亡抑制。Teymournejad等[38]研究发现在Hp致病机制中OipA可以与胃细胞系结合，导致毒性事件的诱导，并且还通过内在途径触发细胞凋亡。HopQ是另一种重要的外膜孔蛋白，在毒力物质转运到宿主细胞中具有活性，可以增强IL-8和其他炎症因子的分泌以及与宿主细胞的黏附。

Hp感染是人类最常见的感染之一，是消化道溃疡的主要致病因素，甚至引发胃癌。为了有效管理由Hp菌株引发的消化系统疾病，必须确定Hp介导的特定病理机制。Hp通过其特定的毒力因子如细胞毒素相关基因A、空泡化细胞毒素A和外膜蛋白等入侵、定植和黏附于胃黏膜，并导致组织损伤和长期慢性炎症。不同Hp菌株的致病性、耐药性有差异，而现在混合感染越来越常见，导致HP治疗难度增大。对Hp定植、致病机制，特别是细菌毒力因子的研究对于药物开发和疫苗配方至关重要，本综述概述了目前已知的Hp定植、发病机制和毒力因子。根据目前的研究现状，针对混合Hp感染的靶向治疗与抗生素联合治疗可能是未来预防或延缓Hp感染导致的胃肠道疾病的一种有前景的策略。

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（收稿日期：2022-03-23） （本文編辑：程旭然）