朱启磊 王英丽

慢性肾脏病是由于各种原发性或继发性肾脏疾病导致肾脏发生进行性损害,进而出现代谢产物潴留、酸碱平衡及电解质紊乱等一系列症状的临床综合征［1,2］。中国慢性肾脏病患者的多中心前瞻性队列研究提示,18.1%的慢性肾脏病患者合并糖尿病［3］。目前降糖药物有双胍类、磺脲类、噻唑烷二酮类、α-糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶4 抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2 抑制剂、格列奈类、胰高血糖素样肽-1 受体激动剂、复方口服降糖药制剂、胰岛素及其类似物等,市场种类繁多。肾功能受损时,药物的吸收、分布、代谢、排泄均可发生改变,从而影响药物疗效及安全［4］,如何根据患者情况合理选用降糖药物尤为重要。本研究对菏泽市立医院2020 年1～12 月收治的140 例慢性肾脏病合并2 型糖尿病患者降糖药物的应用情况进行分析,为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020 年1～12 月菏泽市立医院收治的140 例经临床诊断为慢性肾脏病合并2 型糖尿病患者为研究对象。其中男70例,女70例；年龄32～90岁,平均年龄(60.3±10.1)岁。纳入标准：①临床诊断为慢性肾脏病合并2 型糖尿病；②住院期间有使用降糖药物史；③各项资料齐全。排除标准：①重复入院患者；②2 周内血肌酐水平较基线值升高≥1.5 倍患者。

1.2 方法 利用医院美康合理用药软件工作站检索出所需病例,记录患者的性别、年龄、体重、临床诊断、血清肌酐、糖化血红蛋白、低血糖发生及降糖药物应用情况。依据药品说明书、慢性肾脏病合并2 型糖尿病相关诊疗指南等评价降糖药物的应用合理性。肾小球滤过率(eGFR)是评价肾脏功能的重要指标,本研究采用慢性肾脏病流行病学协作组eGFR(CKD-EPI)计算公式计算eGFR。根据eGFR 进行慢性肾脏病分期。

1.3 观察指标 分析降糖药物使用种类、不同慢性肾脏病分期患者降糖药物使用情况。观察患者糖化血红蛋白监测情况、低血糖发生情况及不合理用药情况。

2 结果

2.1 降糖药物使用种类分析 140 例慢性肾脏病合并2 型糖尿病患者中,使用药品种类频次从高到低依次为基础胰岛素、餐时胰岛素、二肽基肽酶4 抑制剂、α-糖苷酶抑制剂、促胰岛素分泌剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2 抑制剂、双胍类、预混胰岛素、磺脲类。见表1。

表1 降糖药物使用种类分析(n,%,n=140)

2.2 不同慢性肾脏病分期患者降糖药物使用情况分析 慢性肾脏病1～3a 期患者以口服降糖药物为主,慢性肾脏病3b～5 期患者以注射胰岛素为主。见表2。

表2 不同慢性肾脏病分期患者降糖药物使用情况分析［n(%)］

2.3 糖化血红蛋白监测情况 仅40例患者在近6个月内持续监测糖化血红蛋白水平,占比为28.6%。40 例患者中,糖化血红蛋白达标率仅50.0%。见表3。

表3 糖化血红蛋白监测情况(n,%,n=40)

2.4 低血糖发生情况 140 例患者中仅有3 例患者发生低血糖,3 例患者均为慢性肾脏病5 期,经基础胰岛素+餐时胰岛素方案对症支持治疗后好转,且住院期间仅出现1 次低血糖。

2.5 不合理用药情况 140 例患者中存在不合理用药19 例,其中遴选的药品不适宜15 例,未调整剂量4 例。见表4。

表4 不合理用药情况(n,%,n=19)

3 讨论

慢性肾脏病合并糖尿病患者常伴有多系统疾病,需要生活方式干预、风险管理和药物治疗等综合管理。全球改善肾脏疾病预后组织(KDIGO) 2020 年制定的慢性肾脏病患者的糖尿病管理临床实践指南与中国2 型糖尿病防治指南(2020 年版)指出有效的降糖治疗可延缓糖尿病肾病的发生和进展,推荐所有糖尿病肾病患者进行合理的降糖治疗；在生活方式干预的基础上,以二甲双胍联合钠-葡萄糖协同转运蛋白2 抑制剂或胰高血糖素样肽-1 受体激动剂作为一线降糖治疗方案,必要时再联合其他降糖药物［5,6］。部分口服降糖药物需要根据肾功能调整剂量；肾功能不全的糖尿病患者可优先选择从肾脏排泄较少的降糖药物,严重肾功能不全的患者宜采用胰岛素治疗［6］。2 型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药治疗中国专家共识(2019 年更新版)指出糖尿病合并慢性肾脏病或糖尿病肾病患者应早期干预肾脏病变,优先选择对肾脏有保护作用的口服降糖药物；慢性肾脏病3b～5 期患者宜使用胰岛素治疗；若患者拒绝使用胰岛素,应选择不经肾脏排泄的口服降糖药物［7］。对于胰岛素可灵活掌握,指南推荐选择基础胰岛素联合餐时胰岛素或预混胰岛素［5,6,8］。本调查研究中慢性肾脏病1～3a 期患者以口服降糖药物为主,慢性肾脏病3b～5 患者以注射胰岛素为主,符合慢性肾脏病合并2 型糖尿病相关诊疗指南,但仍存在一些不合理问题。

二甲双胍可有效降低2 型糖尿病患者糖化血红蛋白水平,低血糖风险较低。二甲双胍经肾脏排泄,肾功能不全患者可导致二甲双胍蓄积,乳酸酸中毒风险高。因此,双胍类药物禁用于eGFR＜45 ml/(min·1.73 m2)的患者；eGFR 为45～59 ml/(min·1.73 m2)的患者可减少剂量使用。调查中仍有慢性肾脏病5 期患者使用二甲双胍,慢性肾脏病3a 期患者未根据说明书要求减少二甲双胍剂量。如二甲双胍禁忌或不耐受可选择其他降糖药物,如α-糖苷酶抑制剂或胰岛素促泌剂(如磺脲类、格列奈类)为基础的联合治疗方案［6,9,10］。α-糖苷酶抑制剂适用于以碳水化合物为主要食物的餐后血糖升高的患者,说明书中指出eGFR＜25 ml/(min·1.73 m2)的患者禁止使用,调查中仍有慢性肾脏病5 期患者使用阿卡波糖。有研究发现利格列汀可降低2 型糖尿病患者尿蛋白排泄率,延缓蛋白尿进展,且不受血压和血糖的影响,考虑可能与患者蛋白尿基线水平相关［11］。利格列汀并不能延缓肾脏病进展,也不能降低终末期肾病的发生［12］。调查中发现在口服降糖药物中此类药物使用频率较高,应引起临床关注。口服达格列净5～10 mg/d 可降低2 型糖尿病合并慢性肾脏病3a 期患者的蛋白尿水平［13］。一项纳入中国人群的大型随机对照临床试验研究显示达格列净可减少糖尿病肾功能衰竭发生或降低慢性肾脏病死亡率［14］。eGFR＜45 ml/(min·1.73 m2)的患者禁止使用,本调查中发现仍有慢性肾脏病5 期患者使用达格列净。

糖化血红蛋白是监测糖尿病患者血糖的基本工具,有助于慢性肾脏病患者(包括透析)的血糖控制,血糖控制稳定的患者每年监测2 次糖化血红蛋白。有研究显示对于血糖显著变化需要调整降糖药物的患者可以增加糖化血红蛋白监测次数［15］。全球、欧洲及中国慢性肾脏病合并2 型糖尿病相关诊疗指南均提出血糖控制目标应当个体化,以避免发生低血糖［5-7,16］。结合以上指南建议及患者情况,将糖化血红蛋白控制目标范围为6.5%～8.0%。对于糖化血红蛋白＜6.5%的患者建议使用连续性血糖监测或自我血糖监测来指导降糖治疗,对于透析患者连续性血糖监测指标(某段时间内血糖3.9～10.0 mmol/L)可作为合适的控制目标,联合或替代糖化血红蛋白,避免低血糖发生,提高总体血糖控制水平［17-19］。调查中仅有28.6%患者定期监测糖化血红蛋白,监测结果显示慢性肾脏病合并2 型糖尿病患者血糖控制目标达标率仅为50.0%。在发生低血糖的3 例患者中,均为使用胰岛素患者,其中一例糖化血红蛋白为5.9%。这也提示本院慢性肾脏病合并2 型糖尿患者在降糖治疗中存在一定的低血糖风险隐患。

由于肾脏疾病对血糖稳态以及药物代谢错综复杂的影响,慢性肾脏病合并2 型糖尿病患者的降糖治疗应遵循相关诊疗指南,密切监测血糖、糖化血红蛋白以及肾功能,综合考虑患者疾病、经济、安全性等问题选择个体化治疗方案,达到糖尿病患者血糖控制目标,避免出现低血糖,提高临床合理用药水平,保障患者用药安全。