葛燕露 朱迎萍 蒋军 庄雨龙

[摘要] 目的 觀察同步放化疗联合艾迪注射液治疗对宫颈癌的临床疗效、免疫功能及安全性研究。 方法 选取浙江省中医院2017年5月至2020年10月收治的98例住院患者，随机分为对照组与观察组，每组各49例。采用流式细胞仪测定治疗前后T细胞亚群（CD3+、CD4+、CD8+细胞率及CD4+/CD8+）变化。采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定血清中基质金属蛋白酶（MMP-9）、组织蛋白酶抑制剂-1（TIMP-1）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素4（IL-4）、白细胞介素10（IL-10）水平;并评价两组患者的近期临床疗效、生活质量及不良反应。 结果 近期疗效比较，观察组，总有效率为83.67%，高于对照组的75.51%（P<0.05）。外周血T细胞亚群，观察组CD8+水平明显高于对照组（P<0.05），CD4+/CD8+比例明显低于对照组（P<0.05）。两组患者生活质量评分，观察组治疗后的生活质量评分明显高于对照组（P<0.05）。观察组MMP-9、TIMP-1水平明显低于对照组（P<0.05）;观察组TNF-α、IL-4、IL-10水平明显低于对照组（P<0.05）。不良反应发生方面，观察组的骨髓抑制、肝肾功能损伤、乏力发生率明显低于对照组（P<0.05）。结论 艾迪注射液联合同步放化疗能显著提高中晚期宫颈癌患者的临床疗效，改善患者免疫功能，提高生活质量，降低不良反应，值得临床作为宫颈癌的综合治疗手段之一。

[关键词] 艾迪注射液;宫颈癌;免疫功能;有效率;生活质量评分

[中图分类号] R739.6          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2022）13-0009-04

[Abstract] Objective To observe the clinical efficacy， immune function and safety of concurrent chemoradiotherapy combined with Aidi injection on cervical cancer. Methods  A total of 98 inpatients who were admitted to Zhejiang Hospital of Traditional Chinese Medicine from May 2017 to October 2020 were randomly divided into the control group  and the observation group，each group had 49 cases.The changes of T cell subsets（CD3+，CD4+，CD8+ cell rates， and CD4+/CD8+） were determined by flow cytometry before and after treatment. The levels of matrix metalloproteinase（MMP-9）， tissue inhibitor of metalloproteinase-1 （TIMP-1）， tumor necrosis factor-α（TNF-α），interleukin-4 （IL-4） and interleukin-10 （IL-10） in serum were determined by the enzyme-linked immunosorbent assay （ELISA）. The short-term clinical efficacy， quality of life and adverse reactions were evaluated in the 2 groups. Results Comparison of the short-term clinical efficacy： the total effective rate in the observation group was 83.67% which was higher than 75.51% in the control group（P<0.05）. Peripheral blood T cell subsets： The CD8+ level in the observation group was significantly higher than that in the control group（P<0.05）， and the CD4+/CD8+ ratio in the observation group was significantly lower than that in the control group（P<0.05）. The quality of life score of the observation group was significantly higher than that of the control group after treatment （P<0.05）. The levels of MMP-9 and TIMP-1 in the observation group were significantly lower than those in the control group（P<0.05）.The levels of TNF-α，IL-4 and IL-10 in the observation group were significantly lower than those in the control group（P<0.05）.In terms of the occurrence of adverse reactions， the incidences of bone marrow suppression， liver and kidney function injury and fatigue in the observation group were significantly lower than those in the control group（P<0.05）. Conclusion The Aidi injection combined with concurrent chemoradiotherapy can significantly improve the clinical efficacy of patients with middle and advanced cervical cancer，improve the immune function of patients，improve the quality of life，reduce adverse reactions，and is worthy of clinical recommendation as one of the comprehensive treatment methods for cervical cancer.0D426D75-6A36-401B-930A-38776EFEFE2C

[Key words] Aidi injection; Cervical cancer; Immune function; Effective rate; Quality of life score （QLS）

宫颈癌是原发于子宫颈部位的恶性肿瘤，根据世界卫生组织公布的最新数据显示，2018年全球新发宫颈癌病例约56.9万例，死亡病例约31.1万例[1]。人乳头状瘤病毒感染被认为是其主要危险因素，发病年龄以40～50岁最多，60～70岁亦为其发病高峰年龄段。早期宫颈癌预后较好，治愈率高[2]。艾迪注射液由传统中药斑蝥、人参、黄芪、刺五加等经过提取而成，具有清热解毒、消瘀散结功效[3]。现代药理研究显示，艾迪注射液能抑制肿瘤新生血管形成，诱导肿瘤细胞凋亡，提高应激能力，抑制肿瘤细胞增殖等。临床研究证实，艾迪注射液在肝癌、肺癌、结直肠癌等恶性肿瘤中有很好的临床疗效，能明显延长患者的生存期，改善患者的免疫功能等[4]。本研究观察同步放化疗联合艾迪注射液治疗中晚期宫颈癌的临床疗效，旨在为临床治疗宫颈癌提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取浙江省中医院2017年5月至2020年10月收治的98例患者，随机分为对照组与观察组，每组各49例。对照组年龄53～72岁，平均（55.3±6.7）岁;病理类型：鳞癌30例，腺癌19例;采用国际妇产科联盟分期，Ⅱ期18例，Ⅲ期19例，Ⅳ期12例。观察组年龄48～76岁，平均（53.2±7.1）岁;鳞癌31例，腺癌18例;其中Ⅱ期17例，Ⅲ期22例，Ⅳ期10例。两组患者的年龄分布、性别、病理类型及临床分期等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

纳入标准：①临床诊断明确，经病理活检、影像学资料等证实为宫颈癌的患者，符合《中国常见恶性肿瘤诊治规范》中关于宫颈癌的诊断标准[5]。②预计生存期>3个月，无远处转移，无重要器官功能障碍，血常规、肝肾功能指标基本正常;③患者无化疗禁忌证。

排除标准：①合并感染类疾病;②合并有其他恶性肿瘤，有远处转移者;③合并伴严重的心、脑血管疾病，伴有肝肾功能不全者或嚴重异常者;④伴有精神类疾病和智力障碍者。

1.2 方法

两组患者治疗前均给予保肝、保护胃黏膜、止呕、止吐、升白细胞、营养支持等对症治疗。对照组患者采用同步放化疗方案进行治疗，腔内放疗42 Gy/7次，体外照射46 Gy/23次。化疗方案采用顺铂（江苏豪森药业集团有限公司，国药准字H20010743）60 mg/m2+0.9%生理盐水250 ml，静脉滴注，每周期第1天静滴，5-FU（国药准字H20051138）剂量为500 mg/m2+0.9%生理盐水250 mld1～d5。28 d为一个周期，共2～4个周期。观察组在对照组基础上给予艾迪注射液（贵州益佰制药股份有限公司，国药准字Z52020236）50 ml，加入0.9%生理盐水500 ml中，1次/d，静脉滴注。患者在接受治疗过程中每周监测其血常规，每个周期结束前后复查患者肝肾功能。

1.3 观察指标及评价标准

①疗效标准：根据WHO实体瘤疗效评价标准，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD）;总有效率（RR）=（CR+PR）例数/总例数×100%。②免疫指标：分别在治疗前后抽取外周静脉血，采用流式细胞仪检测CD3+、CD4+、CD8+细胞率及CD4+/ CD8+比例。③血液指标检测：患者在治疗前后采空腹静脉血5 ml，采用DS-20冷冻离心机（凯达仪器有限公司）3000 rpm，离心10 min。根据试剂盒（南京生物工程研究所）操作，采用酶联免疫吸附法（ELISA）分别检测MMP-9、TIMP-1、TNF-α、IL-4、IL-10。④生活质量评分：采用Karnofsky生存状态评分并结合参考文献内容评价[7]。⑤不良反应：参照WHO公布的抗癌药物不良反应分度为评价标准和分级，评价等级分为0～Ⅳ级，级别越高表明不良反应越严重。

1.4 统计学方法

采用SPSS 18.0统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料用[n（%）]表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组近期疗效比较

两组患者均顺利完成治疗。对照组的总有效率为75.51%（37/49），观察组为83.67%（41/49），两组患者的近期疗效比较，差异有统计学意义（χ2=5.010，P=0.025）。

2.2 两组免疫功能指标比较

两组患者的治疗前免疫功能指标比较，差异无统计学意义（P>0.05）。联合艾迪注射液治疗后，观察组CD3+和CD4+水平与对照组相比，差异无统计学意义（P>0.05）;CD8+水平明显升高（P<0.05）;CD4+/CD8+比例明显降低（P<0.05）。见表1。

2.3 两组患者的生活质量评分比较

经治疗后两组患者的生活质量均有所提高。与对照组相比，观察组明显升高（P<0.05）。对照组治疗前后比较，差异有统计学意义（t=5.825，P=0.016）;观察组治疗前后比较，差异有统计学意义（t=5.341，P=0.041）。见表2。

2.4 两组患者血清MMP-9、TIMP-1水平变化比较

两组患者治疗前血清中MMP-9、TIMP-1水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。联合艾迪注射液治疗后，观察组与对照组的MMP-9、TIMP-1水平明显低于治疗前。与对照组相比，治疗后观察组的MMP-9、TIMP-1水平明显降低（P<0.05）。见表3。

2.5 两组患者的血清中TNF-α、IL-4、IL-10水平变化比较0D426D75-6A36-401B-930A-38776EFEFE2C

两组患者的治疗前血清TNF-α、IL-4、IL-10水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。联合艾迪注射液治疗后，观察组与对照组的血清中上述指标均明显低于治疗前。与对照组相比，治疗后观察组TNF-α、IL-4、IL-10显著降低（P<0.05）。见表4。

2.6 两组患者的不良反应发生率比较

与对照组相比，观察组的骨髓抑制、肝肾功能损伤、乏力发生率明显低于对照组（P<0.05）。而两组在恶心呕吐、贫血、脱发、腹泻等不良反应发生率相比，差异无统计学意义（P>0.05）。见表5。

3 讨论

同步放化疗是目前治疗中晚期宫颈癌的有效手段。宫颈癌的治疗过程中，29%～38%以上患者出现肿瘤复发或疾病的进展，其中1年以内复发率高达42%以上[6-7]。艾迪注射液具有破血逐瘀、散结消徵、攻毒敛疮作用，其含有斑蝥素能阻滞肿瘤细胞有丝分裂，诱导肿瘤细胞周期性凋亡，预防多药耐药[8]。艾迪注射液由传统中药斑蝥、人参[9]、黄芪[10]、刺五加组成。研究发现其能抑制肿瘤细胞增殖，调节机体免疫功能，提高机体对药物的耐受性[11]。张婷飞[12]观察同步放化疗联合艾迪注射液总有效率为89.83%，患者生活质量评分（47.15±9.55）分，与单独同步放化疗相比差异有统计学意义（P<0.05）。马艳群等[13]观察证实，同步放化疗联合艾迪注射液可明显降低放化疗不良反应，增强机体免疫力。本研究提示，同步放化疗联合艾迪注射液能提高临床总有效率（75.51% vs. 83.67%），且经治疗后CD8+水平明显升高;CD4+/CD8+比例明显降低，提示联合用药能提高患者免疫力。

MMP-9属于基质金属蛋白酶家族的一种，通过释放血管内皮生长因子参与血管生成，重塑细胞外基质动态平衡[14]。TIMP-1能抑制类蛋白酶，又不使蛋白酶变性，其水平与肿瘤的发生发展有密切的关系[15]。

本研究显示，与对照组相比，治疗后MMP-9、TIMP-1水平显著降低，提示联合用药能明显预防肿瘤远处转移，有效抑制肿瘤侵袭。IL-4由Th2亚群细胞分泌，对T细胞、B细胞及巨噬细胞均有免疫调节作用[16]。IL-10来源于Th2，能抑制Th1细胞应答及合成细胞因子，促进B细胞增殖和产生抗体[17-18]。IL-4过量表达会使IL-10过量分泌，过度表达使肿瘤在体内不断发展、转移及扩散。TNF-α由活化的巨噬细胞、自由杀伤细胞等产生，能杀灭肿瘤细胞，研究显示肿瘤患者体内TNF-α表达高于正常人[19-20]。本研究显示，与对照组相比，治疗后观察组的TNF-α、IL-4、IL-10显著降低。联合用药能降低肿瘤发展、扩散及远处转移风险。化疗药物的毒副作用使患者生存质量明显下降。本研究显示，治疗后观察组在骨髓抑制、肝肾功能损伤、乏力方面的不良反应发生率明显低于对照组，提示化疗药物联合艾迪注射液能降低化疗药物所带来的毒副作用，且安全性高。

综上所述，艾迪注射液联合化疗治疗中晚期宫颈癌临床疗效较好，能改善患者的生存质量，提高机体免疫功能，降低化疗药物不良反应，患者耐受性好，值得临床推荐作为宫颈癌治疗综合手段之一。

[参考文献]

[1]   Querleu D，Dargent D，Ansquer Y，et al. Extraperitoneal endosurgical aortic and common iliac dissection in the staging of bulky or advanced cervical carcinomas[J].Cancer， 2015，88（8）：1883-1891.

[2]   Freddie，Bray，Jacques，et al. Global cancer statistics 2018： GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J].CA：A Cancer Journal for Clinicians，2018，68（6）：394-424.

[3]   段燦灿，何天目，陈宽，等.基于网络药理学探讨艾迪注射液抗肿瘤定位及分子机制分析[J].中成药，2021，43（5）：1345-1349.

[4]   郭盛，余小祥，张维权，等.艾迪注射液联合其他疗法治疗消化系统肿瘤的研究进展[J].中药新药与临床药理，2021，32（8）：1224-1230.

[5]   中国抗癌协会.新编常见恶性肿瘤诊治规范（第九分册）·原发性支气管肺癌[S].北京：中国协和医科大学出版社，1999：9.

[6]   Sankaranarayanan R，Wesley R，Somanathan T，et al. Visual inspection of the uterine cervix after the application of acetic acid in the detection of cervical carcinoma and its precursors[J].Cancer，2015，83（10）：2150-2156.

[7]   Zeybek B，Manzano A，Bianchi A，et al. Cervical carcinomas that overexpress human trophoblast cell-surface marker（Trop-2） are highly sensitive to the antibody-drug conjugate sacituzumab govitecan[J].Scientific Reports，2020，10（1）：1-7.0D426D75-6A36-401B-930A-38776EFEFE2C

[8]   陆露，陈莉萍，周潞，等.复方斑蝥胶囊联合TL方案治疗宫颈癌的临床研究[J].现代药物与临床，2019，34（10）：3087-3092.

[9]   嵇再雄，李家祺，王建波.人参皂苷Rh3药理作用的研究现状[J].上海中医药杂志，2021， 55（2）：97-100.

[10]  田俊娜，王婷婷，王双，等.黄芪增益方对小鼠免疫功能的影响[J].中南药学，2021，19（8）：1613-1618.

[11]  杜佳新，顾玉红，张博，等.刺五加有效成分的抗肿瘤作用研究与评价[J].中国医院用药与评价，2010，10（3）：199-200.

[12]  张婷飞.艾迪注射液在宫颈癌同步放化疗过程中的临床疗效、不良反应及对患者生活质量的影响分析[J].现代医学与健康研究电子杂志，2017，1（7）：26-28.

[13]  马艳群，吴伟英.艾迪注射液在宫颈癌同步放化疗中增效解毒的临床研究[J].医药导报， 2016，35（1）：17-18.

[14]  陈相波，宋玉琼，许婷婷，等.早期胃癌内镜诊断结果与基质金属蛋白酶-9的相关性研究[J].中国肿瘤临床与康复，2021，28（3）：268-271.

[15]  谭莹，练国达，陈少杰，等.TIMP1与EFEMP1在直肠癌中的表达水平及预后意义[J].岭南现代临床外科，2020，20（2）：161-166.

[16]  张宁，田硕，林桦，等.细颗粒物PM2.5对大鼠IL-10、IL-22表达的影响及百令胶囊的干预作用[J].疑难病杂志，2021，20（8）：831-835.

[17]  Apryani E，Ali U，Wang ZY，et al. The spinal microglial IL-10/β-endorphin pathway accounts for cinobufagin-induced mechanical antiallodynia in bone cancer pain following activation of α7-nicotinic acetylcholine receptors[J].Journal of Neuroinflammation，2020，17（1）：1-18.

[18]  陳光宇，彭善云，邹民吉，等. rhsBLyS及其突变体对小鼠血清免疫球蛋白分泌及B细胞增殖分化的影响[J].中国生物化学与分子生物学报，2005，21（1）：108-112.

[19]  Zheng WP，Flavell RA. The transcription factor GATA-3 is necessary and sufficient for Th2 cytokine gene expression in CD4 T cells[J].The Journal of Immunology，2016， 196（11）：4426-4435.

[20] 李彩东，张旭强，雷志萍，等.IL-1β、IL-6、TNF-α在慢性HBV感染不同临床病程中的临床意义[J].检验医学，2021，36（8）：790-794.

（收稿日期：2021-08-30）0D426D75-6A36-401B-930A-38776EFEFE2C