杨艳琴 庞 珊 詹静敏

1.广东省普宁市人民医院麻醉科，广东普宁 515300；2.广东省普宁市人民医院手术室，广东普宁 515300；3.广东省普宁市人民医院产科，广东普宁 515300

分娩疼痛是大多数女性最痛苦的经历之一，其可能对母亲和婴儿造成诸多潜在的伤害[1-2]。硬膜外分娩镇痛是最有效的分娩镇痛方法，不仅可以提供有效的镇痛，还可以根据情况提供个性化方案[3]。 但是，单纯罗哌卡因硬膜外分娩镇痛也有其缺点， 研究表明，硬膜外分娩镇痛可导致运动阻滞，第二产程延长，低血压等风险[4]。为改善镇痛效果和降低副作用，有学者将阿片类药物及α2受体激动剂应用于硬膜外分娩镇痛中，取得一定的效果[5]。 研究表明，舒芬太尼联合罗哌卡因应用于硬膜外分娩镇痛中可以减轻副作用，延长其作用时间[6]。 但是，阿片类药物会增加呼吸抑制、尿失禁、恶心、呕吐和瘙痒的风险[7]。 右美托咪定是一种新型的高特异性、 高选择性的α2肾上腺素能受体激动剂，除了有镇静、止痛功能，还可以降低手术及麻醉过程中交感神经的兴奋性及应激反应，延长术后镇痛时间，对循环及呼吸系统影响较小[8]。 有研究发现，与单用罗哌卡因相比，右美托咪定联合罗哌卡因可以降低疼痛感，但不会导致运动障碍[9]。 因此，本研究将右美托咪定和舒芬太尼联合罗哌卡因应用于硬膜外镇痛中，探讨其分娩镇痛效果及相关副作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年6月至2019年6月广东省普宁市人民医院收治的93 例实施分娩镇痛的产妇作为研究对象，按随机数字表法分为S 组（31 例）、D 组（31 例）和DS 组（31 例）。 三组的年龄、体重及孕龄等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。 纳入标准：①单胎妊娠；②足月妊娠；③接受尝试自然分娩。 排除标准：①年龄＜18 岁；②合并内分泌疾病、肥胖、高血压或低血压；③产道畸形；④重要器官障碍；⑤凝血功能障碍；⑥胎儿畸形；⑦对研究药物过敏。此外，如果硬膜外麻醉失败、硬膜外导管脱落或分娩进展迅速发生（分娩时间＜120 min），会在最终分析过程中排除。 所有患者及其家属均知情同意；本研究经医院医学伦理委员会审核批准。

表1 三组产妇的一般资料（±s）

表1 三组产妇的一般资料（±s）

组别 例数 年龄（岁） 体重（kg） 孕龄（周）S 组D 组DS 组F 值P 值31 31 31 28.3±4.1 29.3±3.8 27.8±3.8 1.00 0.37 65.36±8.87 65.67±6.34 69.15±8.28 2.15 0.12 38.53±1.04 38.30±1.09 38.88±0.83 2.74 0.07

1.2 方法

三组产妇均采用硬膜外注射，所有麻醉操作均由经验丰富的麻醉医师进行。当宫颈扩张达到3 cm 时，产妇取左侧卧位，在L3～4椎间隙进行穿刺，确认穿刺针进入硬膜外腔后，将硬膜外导管置入硬膜外腔2～3 cm。 注入1%利多卡因3 ml 5min 后，确认无全脊麻和局麻药毒性。 D 组加入10 ml 0.1%罗哌卡因（阿斯利康公司生产，生产批号LBSH）+0.5 μg/ml 右美托咪定（扬子江药业集团生产，生产批号19021531）混合液，S 组加入10 ml 0.1%罗哌卡因+0.5 μg/ml 舒芬太尼（人福医药有限公司生产，生产批号：91A10261）混合液，DS 组加入10 ml 0.1%罗哌卡因+0.25 μg/ml右美托咪定+0.25 μg/ml 舒芬太尼混合液。连接硬膜外导管及镇痛泵行患者自控镇痛（patient controlled analgesia，PCA）， 背景剂量为7 ml/h （PCA 剂量为4 ml/次，锁定30 min），阻滞平面控制在T10以下。 如果发生低血压（90/60 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa），患者取左侧卧位或应用血管活性药物。胎儿娩出后停止给药，拔出硬膜外导管。

1.3 观察指标及评价标准

①比较三组产妇监测麻醉前、麻醉后5、10、20、30、60、90、120 min（T0～T7）的疼痛情况，采用视觉模拟评分法（visual analogue scale，VAS）[10]评估，总分0～10 分，0 分无疼痛，10 分为最严重的疼痛。 ②记录三组产妇剖宫产率，第一产程、第二产程、第三产程持续时间，记录5 min Apgar 评分，记录麻醉起效时间（给药后产妇VAS 评分最少降低1 分），统计镇痛泵显示单次负荷量推注次数（bolus）以及总的麻醉药用量。③记录低血压（收缩压＜90 mmHg 或＜30%基础值），心动过缓（心率＜60 次/min），恶心、呕吐、寒战和瘙痒等不良反应发生情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0 统计学软件进行数据分析， 计量资料用均数±标准差（±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析， 组间两两比较采用LSD-t 检验， 以P＜0.05 为差异有统计学意义； 计数资料采用率表示，组间整体比较采用χ2检验，两两比较采用Bonferroni 方法校正，检验水准α=原α 水平/比较次数，即0.05/3=0.017。

2 结果

2.1 三组产妇不同时间点VAS 评分的比较

三组T0的VAS 评分比较， 差异无统计学意义（P＞0.05）。 组内比较，三组产妇T1～T7的VAS 评分均低于T0，差异有统计学意义（P＜0.05）。 组间比较，DS组T1、T3～T7的VAS 评分低于S 组、D 组， 差异有统计学意义（P＜0.05）；DS 组及D 组T3的VAS 评分低于S组，差异有统计学意义（P＜0.05）；三组产妇T2时的VAS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

表2 三组产妇不同时间点VAS 评分的比较（分，±s）

表2 三组产妇不同时间点VAS 评分的比较（分，±s）

注 与S 组比较，aP＜0.05；与D 组比较，bP＜0.05；与同组T0 时间点比较，cP＜0.05

组别 T0 T1 T2 T3 T4 T5 T6 T7 S 组（n=31）D 组（n=31）DS 组（n=31）F 值P 值8.30±1.89 8.02±0.74 8.09±1.59 1.14 0.33 6.32±1.79c 5.93±0.99c 5.08±0.87abc 12.59＜0.01 4.12±1.08c 4.01±1.67c 3.88±1.21c 2.17 0.14 3.33±0.86c 2.97±1.36ac 2.65±0.74abc 4.41 0.02 2.47±1.05c 2.26±1.13c 1.69±0.62abc 5.39 0.01 2.58±0.87c 2.42±1.48c 1.87±0.90abc 6.28＜0.01 2.65±0.65c 2.51±0.72c 1.78±0.60abc 8.43＜0.01 2.71±0.88c 2.76±1.18c 1.97±0.68abc 8.24＜0.01

2.2 三组产妇及新生儿情况的比较

三组产妇的剖宫产率、产程及新生儿出生5 min Apgar 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表3～4）。

表3 三组产妇剖宫产及新生儿情况的比较

表4 三组产妇产程的比较（min，±s）

表4 三组产妇产程的比较（min，±s）

组别 第一产程 第二产程 第三产程 总产程S 组（n=27）D 组（n=28）DS 组（n=28）F 值P 值356.23±33.98 338.68±49.55 341.39±31.64 2.32 0.10 40.13±7.53 39.03±6.89 43.22±6.12 2.91 0.06 9.37±2.58 9.74±2.89 10.83±3.02 2.17 0.12 405.73±36.64 387.45±39.14 395.44±31.25 2.03 0.14

2.3 三组产妇镇痛情况的比较

DS 组的麻醉起效时间短于S 组、D 组，麻醉用药总剂量少于S 组、D 组，bolus 次数少于S 组、D 组，差异有统计学意义（P＜0.05）；且D 组的麻醉起效时间短于S 组， 麻醉用药总剂量少于S 组，bolus 次数少于S组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表5）。

表5 三组产妇镇痛情况的比较（±s）

表5 三组产妇镇痛情况的比较（±s）

注 与S 组比较，aP＜0.05；与D 组比较，bP＜0.05

组别 起效时间（min） 总剂量（ml） bolus 次数S 组（n=31）D 组（n=31）DS 组（n=31）F 值P 值15.32±4.87 13.73±2.76a 10.33±2.63ab 25.92＜0.01 56.40±13.4 36.58±8.88a 24.05±8.28ab 43.89＜0.01 2.56±0.7 1.64±1.04a 1.01±0.84ab 23.60＜0.01

2.4 三组产妇不良事件发生情况的比较

三组均无心动过缓和呕吐的发生，三组产妇不良事件总发生率比较，差异有统计学意义（P＜0.05），且两两比较，DS 组的不良事件总发生率低于S 组，差异有统计学意义（P＜0.017）（表6）。

表6 三组产妇不良事件发生情况的比较（例）

3 讨论

理想的硬膜外镇痛除了为产妇提供满意的镇痛效果，且需无运动阻滞、恶心、呕吐、瘙痒和胎儿窘迫等副作用。 阿片类药物为常规的硬膜外镇痛辅助药物，其副作用也不容忽视，研究表明，硬膜外应用阿片类药物会增加呼吸抑制、尿潴留、恶心、呕吐和瘙痒等不良反应的发生率[6]。 右美托咪定联合罗哌卡因已成功用于硬膜外分娩镇痛，副作用较少[9,11]。 右美托咪定的镇痛作用尚不完全清楚。 有学者[12]推荐硬膜外给药，因为右美托咪定的镇痛作用主要是在脊髓水平介导的，右美托咪定给药后能迅速通过脑脊液结合脊髓中α2受体[13]，通过脊髓上位水平使蓝斑核以及投射到脊髓下行的去甲肾上腺素通路突触前膜去极化，抑制突触前膜P 物质和其他伤害性肽类的释放，抑制后角伤害类物质的传递来实现其镇痛效果，同时通过抑制腺苷酸环化酶活性，激活钾离子通道，使细胞超极化，而抑制电压门控钙离子通道进行镇痛[14]。 同时研究表明，右美托咪定与舒芬太尼在硬膜外用药上显示有协同作用[15]，所以本研究尝试将右美托咪定与舒芬太尼联合应用于硬膜外分娩镇痛中，结果显示，DS 组的麻醉起效时间短于S 组、D 组， 麻醉用药总剂量少于S组、D 组，bolus 次数少于S 组、D 组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示对比单独使用右美托咪定或舒芬太尼作为辅助用药应用于硬膜外分娩镇痛，联合用药组可以缩短起效时间，减少舒芬太尼的用量，减少bolus次数。

0.5 μg/ml 右美托咪定和0.5 μg/ml 的舒芬太尼是临床常用的硬膜外剂量。在本研究中，将0.1%罗哌卡因+0.25 μg/ml 右美托咪定+0.25 μg/ml 舒芬太尼与0.1%罗哌卡因+0.5 μg/ml 右美托咪定或0.5 μg/ml 舒芬太尼应用于硬膜外分娩镇痛，对比其镇痛效果及安全性。研究表明[11]，硬膜外分娩镇痛最佳浓度是0.5 μg/ml的右美托咪定复合0.1%的罗哌卡因。 因此，本研究选择0.5 μg/ml 右美托咪定作为罗哌卡因的辅助用药应用于硬膜外分娩镇痛。同时，与单纯硬膜外腔注射10 μg右美托咪定或20 μg 舒芬太尼相比较，联合注射5 μg右美托咪定和10 μg 舒芬太尼可以降低不良事件发生率并延长镇痛时间。 因此，选择0.25 μg/ml 右美托咪定+0.25 μg/ml 舒芬太尼做为罗哌卡因硬膜外分娩镇痛的辅助用药。 本研究结果显示，DS 组T1、T3～T7的VAS 评分低于S 组、D 组，差异有统计学意义（P＜0.05）。提示在硬膜外分娩镇痛中，与罗哌卡因单独联合舒芬太尼或右美托咪定相比，三者联合可以显著提高镇痛效果。

在不良事件发生率发面，三组产妇不良事件总发生率比较，差异有统计学意义（P＜0.05），且两两比较，DS 组的不良事件总发生率低于S 组， 差异有统计学意义（P＜0.017）。 有学者研究表明[16]，硬膜外应用舒芬太尼可以增加产妇瘙痒的概率，并且随着舒芬太尼剂量增加而增加，另一项研究显示，硬膜外应用舒芬太尼及右美托咪定混合物， 可以明显降低瘙痒的发生率[17]，本研究与其结果相似。 本研究结果显示，三组产妇的剖宫产率、 产程及新生儿出生5 min Apgar 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），与国内外的研究一致[18-19]。 提示右美托咪定与舒芬太尼联合作为硬膜外分娩镇痛的辅助用药与指南推荐的药物一样，对产妇和新生儿无明显不良反应。

目前的研究尚有一定的局限性。 首先本研究仅调查0.25 μg/ml 右美托咪定和0.25 μg/ml 舒芬太尼作为0.1%罗哌卡因的辅助用药，因此，进一步研究需要选用不同浓度右美托咪定复合舒芬太尼作为硬膜外分娩镇痛的辅助用药。其次，本研究是一项单中心临床试验的初步结果， 应通过大规模多中心研究进行验证。第三，尽管右美托咪定已作为硬膜外辅助用药应用于临床实践中，并且无明显不良反应，但仍然未准入应用于硬膜外， 故在术前谈话中告知产妇及家属右美托咪定适用范围， 取得其了解同意并签字后方进行实验。最后，目前未进行拉姆齐镇静量表评估， 所以右美托咪定对镇静状态的影响需要进一步研究。

综上所述， 本研究以0.25 μg/ml 右美托咪定和0.25 μg/ml 舒芬太尼作为0.1%罗哌卡因的辅助用药用于硬膜外分娩镇痛。合用药组镇痛效果好，起效快，减少局麻药的用量，与舒芬太尼（0.5 μg/ml）组相比，瘙痒率降低。此外，与右美托咪定（0.5 μg/ml）组相比，联合用药组运动障碍发生率降低。本研究的结果表明右美托咪定与舒芬太尼联合应用提高硬膜外分娩镇痛时罗哌卡因的有效性。