张晓艳 李作安 沈 阳 陈 平 李剑萍▲

1.南京大学医学院附属盐城第一医院 盐城市第一人民医院肿瘤内科，江苏盐城 224003；2.南京大学医学院附属盐城第一医院 盐城市第一人民医院肝胆外科，江苏盐城 224003

肝细胞癌起病隐匿，且易于侵犯肝脏的重要脉管系统，多数患者就诊时已属晚期，失去了根治性切除机会，生存预后不佳。 肝癌患者初诊时无法手术切除的原因主要包括：肝功能失代偿；肝内肿瘤负荷过大手术难以达到R0 切除，或存在肝外转移；残肝体积不足；合并脉管癌栓。 而脉管癌栓是导致预后不佳的主要原因， 据报道，44.0%～62.2%的肝细胞癌伴有大血管侵犯导致门静脉癌栓、肝静脉癌栓或侵犯胆管形成胆管癌栓，胆管癌栓发生率为0.5%～2.5%[1]。对此类不能切除的脉管癌栓患者，通过转化治疗可使部分患者获得手术切除的机会，从而改善生存预后。基于此，本研究回顾性分析真实世界中5 例不可切除晚期肝癌患者降期转化成功后实施手术的临床资料。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取盐城市第一人民医院2019年2月至2020年10月收治的5 例晚期肝癌患者的临床资料。 其中男3例，女2 例；年龄25～63 岁，中位年龄49.6 岁；体重指数21.36～27.55 kg/m2，中位数23.77 kg/m2；美国东部肿瘤协作组体力状态（Eastern Cooperative Oncology Group-performance status，ECOG PS）评分：0 分者1例，1 分者3 例，2 分者1 例；Child-Pugh 分级：A 级者3例，B 级者2 例。 术前影像学（CTA、MRA、超声造影）评估：肿瘤位于右肝4 例，左肝1 例；肿瘤伴有门静脉癌栓3 例，肝静脉癌栓1 例，胆管癌栓1 例；病原学检测：乙肝4 例，丙肝1 例。所有患者术后常规病理检查均为肝细胞肝癌。 本研究符合《赫尔辛基宣言》的要求，患者及家属均签署知情同意书，并通过盐城市第一人民医院医学伦理委员会审批。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：①年龄18～65 岁；②经病理或影像学诊断为肝细胞癌；③Child-Pugh A/B 级；④ECOG PS评分0～2 分；⑤均符合中国肝癌分期方案（China liver cancer staging，CNLC）Ⅲa～Ⅲb 期[2]；⑥至少一个可测量病灶（mRECIST 标准），且无肝外转移；⑦既往未接受免疫或靶向治疗。排除标准：①合并其他恶性肿瘤；②肝细胞癌合并肝外远处转移；③术后病理学检查非R0 切除；④既往有肝癌病史者；⑥心、肺、肝、肾等重要脏器功能不全，不能耐受手术者。

1.3 方法

由于是真实世界观察，因此本研究组患者均接受不同种类的联合治疗，主要联合方法有以下几种。

1.3.1 全身治疗 本研究患者接受免疫检查点抑制剂[程序性死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）、PDL1]联合分子靶向药物[（多靶点酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）、抗血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）]治疗。

PD-1 抑制剂包括帕博利珠单抗[Keytruda（Key），美国默沙东公司，生产批号：T026661，规格：100 mg/瓶]200 mg，静脉滴注，每3 周1 次；信迪利单抗[Sintilimab（Sinti），苏州信达生物有限公司，生产批号：DP2004002，规格：100 mg/瓶]200 mg，静脉滴注，每3 周1 次。

PD-L1 抑制剂是阿替利珠单抗[Atezolizumab（Atezoli），瑞士罗氏公司，生产批号：H0211B01，规格：1200 mg/瓶]1200 mg，静脉滴注，每3 周1 次。

多靶点TKI 是仑伐替尼[Lenvatinib（Lenva），日本卫材公司，进口药品注册证号：H20180052，规格：4 mg×30 粒/盒]，体重≥60 kg：12 mg/d，体重＜60 kg：8 mg/d，1 次/d，连续服用。

抗VEGFR 包括阿帕替尼[Apatinib（Apati），江苏恒瑞医药有限公司，生产批号：201114KF，规格：0.25 g×30 片/盒]0.25 g/d，1 次/d， 连续服用； 贝伐珠单抗[Be vacizumab（Beva），瑞士罗氏公司，生产批号：H0247B01，规格：100 mg/瓶]15 mg/kg，静脉滴注，每3 周1 次。

抗病毒治疗：本研究乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）患者应用恩替卡韦分散片[Entecavir（ETV），江苏正大天晴药业集团股份有限公司，生产批号：H20100019， 规格：0.5 mg×28 片/盒]0.5 mg 口服，1 次/d； 或富马酸丙酚替诺福韦酯片[Tenofovir（TDF），加拿大Patheon 公司，生产批号：126994，规格：25 mg×30 粒/盒]25 mg 口服，1 次/d； 丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）患者应用索磷布韦/维帕他韦片（Epclusa丙通沙，美国Gilead Sciences 公司，生产批号：20SXG032D， 规格：400 mg/100 mg×28 片/盒）400 mg/100 mg 口服，1 次/d，连服12 周。

1.3.2 局部治疗 为了提高肝癌的可切除性、增加剩余肝脏体积、提高降期转化成功效率，可联合如下方法。①经导管肝动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）；②经门静脉栓塞术（portal vein embolization，PVE）；③外放射治疗；④经皮经肝胆管引流术（percutaneous transhepatic biliary drainage，PTBD）。

1.3.3 手术治疗 本研究组患者应以肝功能基础为前提，根据肝段解剖学分类标准、影像学检查结果行解剖性肝切除或保留肝实质肝切除术，出、入肝血流阻断应视肿瘤影像学评估结果及脉管癌栓类型合理选择，最大程度去除肝癌原发病灶及脉管癌栓。 上述治疗方法联合，每2～3 个周期评估一次，一旦患者达到降期转化标准，进行手术及术后辅助治疗。降期转化成功标准：①Child-Pugh 评分≤7 分；②ECOG PS 评分≤1 分；③无肝外病变；④可测量肿瘤病灶缩小、坏死或脉管癌栓明显退缩或失活（门静脉癌栓：Ⅲ型转化为Ⅱ型；胆管癌栓：Ⅱb 型转化为Ⅱa 型）；⑤保留肝脏大血管、主胆管结构完整且剩余肝脏体积充足。

1.4 观察指标及评价标准

术前指标：肿瘤分期、全身治疗周期、局部治疗方式、 全身治疗不良反应情况及肿瘤指标变化情况；术中指标：手术方式、手术时间、术中出血量、输血量等情况；术后指标：术后住院时间、随访时间、术后并发症、常规病理、术后辅助治疗情况、无瘤生存情况等。

不良反应分级采用美国国家癌症研究所指定的常见毒性反应分级标准（common terminology criteria adverse events，CTCAE）4.0 版进行评估[3]。

随访采用门诊复查和微信随访， 复查甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）、血常规、肝功能、病毒载量、增强CT 或MRI 扫描。 术前系统治疗期间，每2～3 个周期评估一次，了解肿瘤病灶变化情况及免疫、靶向治疗耐受情况。术后1年内每3～4 周随访1 次，了解患者术后辅助治疗及生存情况。 随访时间截至2021年2月。

2 结果

本研究患者术前全身治疗3～9 周期，治疗相关不良事件可控，患者耐受性较好，无治疗相关死亡。不良反应主要包括胃肠道反应1 例、高血压1 例、蛋白尿1 例、甲减4 例、免疫性肝炎1 例。 联合治疗前后甲AFP 指标降低。 手术方式为左半肝切除术1 例、右半肝切除术4 例，均为肿瘤和癌栓完整切除，相应脉管重建。

手术均顺利进行，术后给予常规抗感染、护肝、营养等对症支持治疗。手术历时中位时间261 min（200～320 min），术中出血量中位数540 ml（200～800 ml），术中成分输血中位数304 ml（0～580 ml）。常规病理显示不同比例的残存癌组织。

随访中位时间22.2 周（12～31 周），有胸、腹腔积液者2 例，单纯腹腔积液者2 例，肺部感染者1 例，无其他严重并发症；5 例患者均能正常工作、生活，且无肿瘤复发及转移，无围手术期死亡。患者术前、术后情况见表1～2。

表1 5 例晚期肝细胞癌患者的术前情况

3 讨论

根据GLOBOSCAN 2018年公布的新数据，全球肝癌的每年新发病例84.1 万，位居恶性肿瘤第6 位，死亡78.2 万， 居于恶性肿瘤第2 位。 我国肝癌尤为高发， 其发病率和病死率分别占全球的55.4%和53.9%，相关病死率仅次于肺癌，位居第2 位[4-5]。 以外科手术为主的综合治疗是肝癌治疗最为有效的手段，但多数肝癌确诊时已属中晚期，失去手术机会，预后不佳。 早期研究显示肝癌伴门静脉癌栓患者中位生存期仅2.7 个月，肝癌合并胆管癌栓患者自然病程仅为1～3 个月[1]。 因此，此类患者急需新的治疗方案，以提高其生存时间。

近年来随着以免疫检查点抑制剂（PD-1、PD-L1）为代表的免疫治疗和以抗血管生成（多靶点TKI、VEGFR）为主的靶向治疗的“强强联合”，改变了肝癌系统治疗新格局，让不可切除晚期肝癌患者有了生的希望[6]。研究显示[7]，PD-1 联合甲磺酸阿帕替尼治疗晚期肝细胞癌的客观缓解率（objective response rate，ORR）高达50%，中位无进展生存期（median progression-free survival，mPFS）达到5.8 个月。 Qin 等[8]研究发现卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼ORR 为44.4%，同时因为联合治疗肝脏相关不良反应率低，为后续手术带来更多安全保障。 全球多中心Ⅲ期IMbrave150 研究[9-10]中期结果显示，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗晚期肝细胞癌可使总生存率（overall survial，OS）风险降低42%，疾病进展（progression disease，PD）风险降低41%，ORR 达到27%， 效果明显优于索拉非尼单药。 解放军总医院卢实春教授团队前瞻性研究[11]发现，伴有大血管侵犯的肝癌患者接受PD-1 联合仑伐替尼治疗后， 整体ORR 为45.5%，DCR 为81.84%；基于影像学评估的转化成功率为42.4%， 实际手术率为30.3%，术后6个月无复发率为60.0%，该联合方案临床获益明显。 最新公布的研究结果中，中国亚群患者的中位OS 更是突破24 个月[12]。 研究证明，免疫治疗与靶向治疗联用可协同增效，具有“1+1＞2”的效果，且毒副反应并未显著增加[12]。本研究患者分别应用PD-L1 联合贝伐珠单抗、PD-1 联合阿帕替尼、PD-1联合仑伐替尼等三大主流方案， 转化降期效果明显，为后续手术创造机会。

表2 5 例晚期肝细胞癌患者的术后及随访情况

肝切除范围较大而导致剩余肝脏体积过小，是影响根治性切除的主要原因。 为了提高肝癌的可切除性，在全身治疗的同时，可联合局部治疗。局部治疗诱导的炎症因子释放、肿瘤新抗原暴露或可重塑肿瘤免疫微环境，增强免疫治疗的抗肿瘤效果[12]。TACE 与放疗、靶向治疗等联用可使部分不能一期手术的肿瘤缩小降期后再切除；PVE 经门静脉栓塞主瘤所在半肝，使剩余肝脏代偿性增生后再切除肿瘤；外放射治疗是患者等待肝移植期间的一种桥接治疗，也是Ⅲa、Ⅲb期肝癌患者获得手术机会的希望；PTBD 术前减黄治疗，有利于健侧肝功能恢复，且IIb 型转化为IIa 型后方可手术[1]。本研究患者初始不可切除的肝细胞癌，术前通过全身治疗联合局部治疗， 达到肿瘤降期转化，获得手术根治的机会，使患者生存获益。

手术治疗是肝细胞癌合并脉管癌栓的重要手段， 有研究显示R0 切除也能提高这类患者的生存时间[13]。 通过靶向、免疫联合局部治疗方案转化成功率高，降期转化后再行手术切除，可使患者生存获益[14-15]。 对于不可切除的晚期肝癌降期转化成功后均需要积极地手术治疗[16]，原因在于：①影像学评估的完全缓解无法确保肿瘤细胞完全失活，及时切除肿瘤可最大限度清除仍有活性的肿瘤细胞；②降期转化治疗后增加接触肿瘤新抗原的时间，可能会导致免疫治疗激活的T 细胞重新进入功能障碍状态，从而增加肿瘤再次进展的可能； ③及时外科干预可减少免疫+靶向治疗频率，对降低免疫耐受性、药物毒副作用及经济毒性有益[17]。 本研究患者经过3～9 周期的联合治疗，患者AFP 不同程度的显著下降，肿瘤病灶逐渐缩小或坏死液化，或脉管癌栓退缩或失去活性，降期成功后行肝癌根治术，术中出血量、输血量、手术时间较同类手术未明显增加。 说明全身治疗后再行手术，手术安全性较好。

本研究患者的治疗表明，不可切除晚期肝细胞癌可通过免疫与靶向联合局部治疗，待转化成功后行外科根治性手术，这是目前晚期肝癌综合治疗效果取得显著进步的重要例证。 肝癌的异质性较大、影像学评估的局限性，病理学检查应作为免疫联合靶向治疗疗效评价的金标准[11]。 本研究患者术后常规病理显示不同程度的有活性癌组织残存比例，进一步说明转化治疗后手术切除十分必要和重要。术后对于复发高危患者应继续给予全身治疗或局部治疗，可改善患者总体生存时间并降低复发率[18]。 本研究患者术后1 个月开始给予免疫+靶向治疗， 每4 周1 次， 治疗2～4 个周期，术后随访12～31 周未见肿瘤复发或转移。 具有肝炎背景的肝癌在进行手术切除、微创介入、免疫、靶向等抗肿瘤治疗时，均有可能激活肝炎病毒[19]，因此，检测病毒载量和抗病毒治疗要贯穿肝癌术前与术后治疗的始终。

综上所述，对于不可切除的晚期肝癌患者，通过观察真实世界中使用靶免治疗联合局部治疗的降期转化效果明显，可以为临床实践积累更多的经验。