庞永华，陈伟南，，许科峰，吴继云，明玉祥，邓亚开

（1.安徽医科大学无锡临床学院骨科，江苏 无锡 214044；2.联勤保障部队第九〇四医院骨科，江苏 无锡 215006）

全膝关节置换术（total knee arthroplasty，TKA）对于终末期膝骨关节炎患者来说是一种最终的治疗手段，效果肯定，可以缓解患者疼痛，改善功能，提高生活质量[1]。由于TKA 的手术创伤导致患者出现血流动力学改变、血管内皮损伤和手术期间血液的高凝状态，使得TKA 患者发生静脉血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）的风险增加，静脉血栓栓塞症（VTE）是TKA 术后常见且可能致命的严重并发症，包括深静脉血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE）[2]。TKA 围手术期如果不进行血栓预防，DVT 和PE 的发生率分别高达22%和10%，而适当的血栓预防可显著降低TKA 患者VTE 的发生率，其中DVT 的发生率可降低到1%～3%，PE 的发生率可降至0.2%～1.1%[3，4]。但抗凝药物的不合理使用往往会抗凝不完善且可能会加重患者围手术期的出血等。因此，TKA 患者围手术期如何在抗纤溶的前提下有效的预防VTE 一直是困扰骨科医生的重难点。近年来，新型口服抗凝药物选择性Xa 因子抑制剂如阿哌沙班、利伐沙班的在预防VYE 发生方面展示出了良好的效果[5]。氨甲环酸（tranexamic acid，TXA）是在TKA 中常用且有效的止血药物，TXA 的主要机制是通过阻断纤溶酶原的赖氨酸结合位点，抑制纤溶酶原的激活，减少纤维蛋白的分解，稳定血块，能够有效减少患者出血及输血率，且不会增加VTE 形成的风险[6-8]。胡旭栋等[9]的研究发现，TKA 用氨甲环酸进行抗纤溶治疗后，序贯阿哌沙班抗凝能够有效减少出血及输血比例的前提下预防VTE 的发生。另外，Xie J 等[10]的研究也发现，TKA 应用氨甲环酸行抗纤溶治疗后序贯利伐沙班抗凝治疗也表现出良好的效果。目前，国内全膝关节置换术中静脉及局部联合使用氨甲环酸后序贯抗凝药物的相关研究较少，且未见序贯阿哌沙班与利伐沙班预防VTE 的有效性及安全性对比。因此，本研究通过回顾性分析初步对比了全膝关节置换术中静脉及局部联合使用氨甲环酸后序贯阿哌沙班与利伐沙班在预防VTE 的有效性及安全性，为全膝关节置换术后预防VTE 的发生提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集解放军联勤保障部队第九〇四医院骨科自2019 年1 月-2021 年1 月行膝关节置换术的100 例患者的临床资料。按抗凝药物的不同分为A 组与B 组，A 组为静脉及局部联合使用后使用阿哌沙班抗凝组，共有50 例，B 组为静脉及局部联合使用后使用利伐沙班组，共50 例。两组年龄、性别、BMI、术前Hb、手术时间、住院时间比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。本研究经过我院临床试验医学伦理委员会批准，研究对象知情同意并签署同意书。

表1 两组一般资料比较（，n）

表1 两组一般资料比较（，n）

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①原发性膝关节骨性关节炎；②初次行单侧全膝关节置换术；③术前Hb≥110 g/L，血小板＞10×109/L；④凝血功能正常；⑤术前双下肢静脉血管彩超正常，未见静脉血栓（包括肌间静脉血栓）。排除标准：①血栓形成高危倾向者，如房颤、心脏支架及起搏器植入术后等；②既往发生过脑梗死、脑出血、心绞痛、心肌梗死等心脑血管意外；③既往明确发生过静脉血栓（包括下肢肌间血栓）、脑栓塞、肺栓塞等；④7 d 内服用过非甾体类抗炎药等（艾瑞昔布除外）；⑤正在服用抗凝药者，如阿司匹林、氯吡格雷等；⑥明确对氨甲环酸、利伐沙班、阿哌沙班过敏者；⑦严重心肺肝肾功能不全者；⑧患恶性肿瘤患者。

1.3 手术过程及围手术期管理 所有手术均在腰硬联合麻醉下完成，均在止血带下进行，且由同一手术组医生完成手术操作。手术开始前患肢先用驱血带驱血，止血带压力设定为75 kPa，手术结束伤口缝合完后用普通绷带加弹力绷带加压包扎。手术均选择髌旁标准内侧切口，假体均选择骨水泥型固定平台假体（LPS-Flex 高屈曲度膝关节假体Zimmer 美国捷迈公司生产），术中关节腔均放置负压引流管1 根，负压引流关闭3 h 后打开，术后第1 天拔出负压引流管。所有患者氨甲环酸分别在术前30 min，15 mg/kg静滴和缝合关节囊后局部注射50 ml；A 组和B 组在引流量＜30 ml/h（最迟使用时间不超过12 h）时分别给予阿哌沙班（正大天晴药业，国药准字H20193134，规格：2.5 mg）2.5 mg/次，2 次/d；利伐沙班（拜耳医药保健有限公司，国药准字H20181081，规格：10 mg）10 mg/次，1 次/d，以后按常规剂量使用至术后14 d。术前30 min 和术后当天各使用1 次头孢呋辛钠（深圳信立泰药业股份有限公司，国药准字H20020182，规格：1.5 g）1.5 g/次，头孢过敏者选择克林霉素（济南利民制药有限责任公司，国药准字H20055121，规格：4 ml∶0.6 g）0.6 g/次，第2 天静滴2次，满48 h 停药。术前不限制患者运动，术后当天患者仅做股四头肌等长收缩锻炼，拔管后做股四头肌等长收缩及直腿抬高锻炼；拔管后考虑在助行器辅助下逐渐行走，肿胀者待消肿后开始下地。膝关节屈伸方面，在床位医生的指导下逐渐行膝关节的屈伸功能锻炼，所有患者出院前屈伸功能恢复良好。

1.4 观察指标

1.4.1 手术时间、出血量及输血率 围手术期出血量主要包括两个指标：总出血量（total blood loss，TBL）和术后引流量（postoperative drainage volume，PDV）。TBL 是根据患者血液红细胞压积情况通过Gross 方程与Nadler 方程计算所得，计算公式如下：术前血容量（patient blood volume，PBV）=k1×身高（m）3+k2×体重（kg）+k3（男性：k1=0.3669，k2=0.03219，k3=0.6041；女 性：k1=0.3561，k2=0.03308，k3=0.1833），TBL 理论值=PBV×（Hct术前-Hct术后）/Hct平均[11，12]。PDV根据拔管时用量筒测量的引流量计算。

1.4.2 VTE 发生率 VTE 发生率为各组患者中出现的患者数所占各组总人数之比。每组患者术后1 周内复查双下肢静脉B 超，排除深静脉血栓，术后3个月内复查，如果患者下肢出现明显肿胀、疼痛，复查双下肢超声予以排除。肺栓塞的排除主要根据是否出现胸闷、胸痛和咯血等临床症状判断，严重者通过肺动脉CT 予以排除。

1.4.3 出血相关事件发生率 术后出血主要观察大出血事件和临床相关非大出血事件发生率。大出血定义为显性出血，并且伴有Hb 下降≥2 g/dl、输注≥2个单位的红细胞、出现在重要部位或导致死亡；临床相关的非大出血定义为未达到大出血标准的显性出血事件，且需要医疗干预、计划外联系医师、研究给药中断或停药，或者有不适或妨碍日常生活活动[13]。比较两组患者术后大出血和临床相关非大出血事件发生的概率。

1.4.4 凝血功能变化 比较两组术后1、3 和7 d PT和APTT 的变化。

1.5 统计学分析 采用SPSS 22.0 软件进行统计学分析，符合正态分布的计量资料以（）表示，组间比较采用t检验；计数资料使用（n）表示，组间比较采用χ2检验；检验水准α=0.05。

2 结果

两组手术时间、术后引流、总出血量、输血比例、不同时间节点凝血功能指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2；A 组发现3 例肌间静脉血栓，B组发现2 例，两组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；A 组发现临床相关非大出血事件2 例，B 组中发现3例，两组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表2 两组患者围手术期资料比较（）

表2 两组患者围手术期资料比较（）

3 讨论

VTE 是TKA 术后常见且可能致命的严重并发症，药物预防被认为是预防TKA 术后VTE 最有效的方法之一[14]。常用的药物包括低分子肝素和新型口服抗凝药物（选择性Xa 因子抑制剂，如阿哌沙班、利伐沙班）[15]。然而由于手术造成的组织创伤，加上随后的纤维蛋白溶解以及止血带放气后的缺血再灌注损伤可能诱导中性粒细胞聚集并激活一系列炎症介质，导致t-PA 释放，从而增强手术创伤激活的纤维蛋白溶解，围手术期出血量往往可达到1500 ml，患者中输血率高达50%；为了减少出血和输血比例，TKA 患者常用TXA 进行抗纤溶治疗[6-8]。然而机体的纤溶系统和凝血系统是相互平衡的，抗纤溶治疗后不合理的抗凝治疗往往会加重围手术期出血等不良事件。为了预防出血不良事件的发生，目前对于TKA 患者抗纤溶治疗后序贯抗凝治疗已成为共识[2]。但是如何在使用抗纤溶药物后正确使用抗凝药物，尚今无统一标准，需要根据有效性与安全性相结合的原则，以平衡抗纤维蛋白溶解和抗凝治疗，对于预防VTE 的发生至关重要。如何在TKA 围手术期静脉及局部联合应用氨甲环酸后序贯抗凝药物治疗缺乏统一标准。而本研究分析了在TKA 围手术期静脉联合局部应用氨甲环酸后序贯阿哌沙班与利伐沙班预防VTE 发生的有效性与安全性。由于近年来有研究表明静脉及局部联合使用效果似乎优于单纯静脉或局部使用，具有良好的止血效果及较高安全性。本研究中均采用静脉及局部联合使用的方式[16]；此外，采取TKA 术后负压引流管夹闭3 h 可起到暂时止血的作用，并可控制血肿形成，而不会增加血栓栓塞事件或血肿形成和伤口愈合并发症的风险[17]；并且TXA 加负压引流管夹紧，似乎可以在止血方面取得更好的结果[18]。

低分子肝素是经典的抗凝药物，但是其需要皮下注射，剂量不恒定，且并发症较多[19]。相较而言，新型口服抗凝药物选择性Xa 因子抑制剂的使用更加方便，且剂量恒定，患者依从性更强[20]。阿哌沙班与利伐沙班都是选择性Ⅹa 因子抑制剂，其作用机制是通过抑制凝血因子Ⅹa 使凝血酶原无法转变为凝血酶，导致交联纤维蛋白无法形成凝块，从而抑制血栓的形成[21]。本研究中两组患者在围手术期手术时间、术后引流量、总出血量、输血人数、住院时间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；同时，两组均未见VTE 及大出血事件的发生，而临床相关非大出血事件阿哌沙班组低于利伐沙班组，阿哌沙班组发生肌间静脉血栓者多于利伐沙班组，但差异无统计学意义（P＞0.05），提示两种治疗方法在预防VTE 发生的有效性及安全性相近。本研究发现两组患者凝血功能指标PT 和APTT 均较术前延长，但术后对应的时间节点内的凝血指标均在正常范围之内，差异无统计学意义（P＞0.05）。因此，两种治疗方法对于凝血功能的影响相近。Gomez D 等[15]的研究结果提示，新型口服抗凝剂阿哌沙班与利伐沙班在TKA 围手术期中预防VTE 的有效性和安全性无明显差异，但有时临床上利伐沙班预防血栓形成的疗效高于阿哌沙班，且其出血倾向也高于阿哌沙班；其机制可能是阿哌沙班与利伐沙班进入人体后，血药浓度均保持高于预防血栓形成的最低浓度，且与每天服用两次阿哌沙班相比，每天服用1 次利伐沙班会导致更高的抗Xa 活性峰值，这可能是导致服用利伐沙班的患者发生肌间静脉血栓少和出血倾向多的原因[8，20]。本研究同样观察到服用利伐沙班的患者中发生肌间静脉血栓少和出血倾向多，但两组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

综上所述，对行初次单侧全膝关节置换的患者，围手术期静脉及局部联合应用氨甲环酸后，序贯使用阿哌沙班和利伐沙班预防静脉血栓栓塞，均具有良好效果及较高安全性。为临床TKA 患者抗纤溶治疗后序贯抗凝治疗预防VTE 的发生，及改善患者不良预后提供一定参考。