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传染病防治研究为国家公共卫生安全提供重要技术支撑

2022-05-03潘锋张清涵

中国医药科学 2022年7期
关键词:弓形虫抗病毒肝硬化

潘锋 张清涵

中华医学科技奖是经国家卫生健康委(原卫生部)、科技部批准的全国首批社会力量设立的26个奖项之一,是全国医药卫生行业科学技术奖。其奖项包括医学科学技术奖、医学科学技术普及奖、卫生管理奖、国际科学技术合作奖、卫生政策奖、青年科技奖等奖励内容,主要是授予在基础医学、临床医学、预防医学与卫生学、药学、中医中药学等领域,为防治疾病、提高人民健康水平做出突出贡献的单位和个人。

近期,中华医学会在其官网发布《中华医学会关于2021年中华医学科技奖奖励的决定》指出,根据《中华医学科技奖管理办法》规定,经中华医学科技奖评审委员会专家评审并报请中华医学会第26届理事会第3次常务理事会会议审议确认,中华医学会决定对91项2021年中华医学科技奖获奖项目(人)进行表彰奖励,其中80个项目被授予医学科学技术奖,包括一等奖项目8个,二等奖项目24个,三等奖项目48个。其中,由我国学者独立完成的多项传染病防治研究成果获医学科学技术奖。

阐明蚊媒病毒

传播分子机制

由清华大学医学院副院长程功教授、中国科学院昆明动物研究所副所长赖仞教授等领衔完成的“蚊媒病毒感染与传播机制研究”获中华医学科技奖二等奖。

蚊媒病毒性传染病是一类由媒介蚊虫携带并传播给人类的烈性传染病,现已知由蚊媒传播的人类病毒有数百种之多。对于多数蚊媒病毒性传染病,目前世界上尚无疫苗和特效药物用于临床预防及治疗。究其原因,是因为蚊媒病毒感染传播的生物学机制尚缺乏深入研究,其研究滞后阻碍了相关疫苗、药物及防控技术的研发。

近年来,登革病毒、寨卡病毒、基肯孔雅病毒等多个新发及再发蚊媒病毒性传染病对人类健康构成极大威胁。研究团队聚焦寨卡病毒、登革病毒等蚊媒病毒在“宿主-蚊虫”之间的感染传播分子机制,取得多项重要成果。

首先,研究阐明了蚊媒病毒传播分子机制,揭示了寨卡病毒突然暴发的媒介传播因素。团队首次证实登革病毒非结构蛋白 NS1是辅助病毒完成“人-蚊”传播的关键因子,进一步发现寨卡病毒通过突变获得大幅提高分泌 NS1蛋白的能力,这一病毒进化事件是造成近年来寨卡病毒大规模暴发流行的主要原因之一。此外,还发现埃及伊蚊免疫抑制多肽 LTRIN 促进寨卡病毒的传播机制。同时,团队鉴定出了 Gamma-氨基丁酸信号通路是多种蚊媒病毒感染蚊虫的共用感染辅助机制。相关研究成果相继发表在《自然》《自然微生物学》《自然免疫学》及《自然通讯》等知名学术期刊。其次,研究揭示了媒介生物肠道微生物菌群稳态调节分子机制。团队在《自然微生物学》连续发表两篇论文,系列报道了蚊虫体内肠道微生物菌群维持稳态的分子机制,为研究媒介生物肠道微生物与病毒相互作用奠定了基础。再次,研究阐明了蚊虫抗病毒分子机制。发现埃及伊蚊补体因子可作为模式识别受体,识别病毒并激活蚊虫抗病毒免疫反应,相关研究成果发表在《公共图书馆病原体》。

基于发现的蚊媒病毒感染传播分子机制,团队在《自然》等期刊发表论文多篇,相关研究被 Nature Reviews Microbiology、 Scientific American 等给予重点正面评价。该研究的重要理论及应用价值在于:首次揭示了近年来寨卡病毒暴发流行的媒介传播因素,为其防治奠定了理论基础;首次提出一种基于 NS1蛋白的抗登革热双效疫苗策略,在保护宿主的同时切断登革病毒的自然传播循环,为新型登革热传播阻断疫苗的研发奠定了理论及实践基础;团队利用鉴定出的病毒感染因子作为干预靶点,还提出了多种新型疫苗策略,以阻抑登革病毒在自然界的感染及传播。

团队发表的多篇文章被同行引用于《自然》《科学》《柳叶刀》等并一致认为:对蚊媒病毒传播分子机制的阐明为近年寨卡病毒的传播及暴发流行提供了科学解释;研究 NS1蛋白的相关成果为研发新型双效疫苗提供了全新的设计思路,并为登革热等蚊媒传染病防控提供了重要手段;研究蚊虫微生物菌群在蚊虫中肠稳态机制为传染病的防控提供了新策略,同时为微生物菌群调控机制研究提供了新视角。

程功教授团队长期致力于医学微生物学和人类病毒学研究,主要从事病毒感染传播分子机制与病毒防御,发现了寨卡病毒、登革病毒等重要蚊媒病毒感染、传播分子机制与宿主免疫机制。并为新发突发传染病防控、确保公共卫生安全提供了重要的技术支撑,在病毒性传染病研究领域处于世界领先水平。

创新中国艾滋病诊疗策略和临床路径

中国疾病预防控制中心性病艾滋病预防控制中心张福杰教授团队领衔开展了“中国艾滋病抗病毒治疗关键技术研究与应用”,自2000年以來,课题组潜心研究艾滋病抗病毒治疗二十余年。团队从艾滋病抗病毒治疗策略、机会性感染和肿瘤的诊断、信息监测系统的建立以及抗病毒治疗后的免疫重建规律四方面入手,探索了适宜我国艾滋病医疗救治的新技术和新策略,同时开展科普教育。尤其是创新性提出的中国艾滋病诊疗新策略和适宜技术,通过分类指导并推广,有效减少了 HIV 传播,降低了艾滋病感染者和患者病死率,显著延长了患者期望寿命,明显改善了患者生活质量,该研究获中华医学科技奖三等奖。

首先,创新性提出了中国抗病毒诊疗新策略和适宜技术,推广应用后成人及儿童病死率分别下降77%和96%,至少避免新发感染8万人和减少死亡10万人。首次阐明了单采血浆感染 HIV 的自然史,预测2003—2005年将出现死亡高峰。2003年应急启动国家抗病毒治疗,促进了国家“四免一关怀”政策出台。最早启动我国艾滋病抗病毒治疗,首次验证外周血淋巴细胞计数替代 CD4计数指导治疗;研究发现早期治疗可以降低艾滋病患者病死率,四次修订国家治疗标准和指南;首次提出扩大治疗覆盖率对全国艾滋病防控具有重要意义;首次提出中国儿童一线抗病毒治疗策略和方案,降低了儿童病死率。

其次,创新性提出抗病毒治疗联合复方新诺明可使晚期艾滋病病死率下降34%,率先提出了我国艾滋病机会性感染和肿瘤的诊疗新策略。首次在 Bulletin WHO 上报道,联合复方新诺明治疗组对比单独抗病毒治疗组病死率明显下降,为国家卫生健康委更新抗生素使用指南,将复方新诺明作为肺孢子菌肺炎(PCP)预防用药提供了证据支持。首次阐明我国艾滋病机会性感染的临床特点及与国外的不同,主编了第一本适合本国实际的临床诊疗手册,制定了国家机会性感染临床路径,提出了肿瘤筛查和尽快启动抗病毒治疗新策略。

再次,率先揭示了艾滋病免疫损伤和重建不良的新机制。首次提出两种不同类型的免疫重建不良方式并揭示了其新机制;在国际上首次报道了不同单核细胞亚群在 HIV 感染中发挥的作用;首次指出调节性 T 细胞亚群失衡与 HIV 感染疾病进展有关;率先报道了抗病毒治疗伴发的高血脂影响单核细胞亚群的恢复,发现 HIV 感染引起 CD4+T 和 CD8+T 细胞线粒体损伤差异;首次揭示 HLA-B  Bw4纯合子感染者 KIR3DL1- CD8+T 细胞和 KIR3DL1-NK 细胞协同,抑制了急性/早期 HIV-1感染者的病毒复制;发现受试人类细胞系和原代人单核细胞源性巨噬细胞表达的融合蛋白,具有神经保护和抑制 HIV 复制的效果。

此外,首创全球唯一的国家艾滋病抗病毒治疗网络直报信息管理系统,实现了从患者发现到死亡的全人群、全病程随访管理。该系统实现了对我国每个 HIV 感染者/AIDS 患者和治疗机构的信息收集、监测评估、精准治疗、全面管理四大功能,对我国艾滋病抗病毒治疗工作进展评价、临床科研、需求分析、耐药预警、疫情预测等发挥了重要作用。研究团队发表代表性论文20篇,主编了国家抗病毒治疗指南1至4版和机会性感染临床路径,参与了 WHO 抗病毒治疗及 HIV 耐药监测指南的编写,主编著作发行34.85万册。培训艾滋病专业人员7765名,成果推广应用至全国31个省、自治区、直辖市的4000个艾滋病治疗点,获益患者超过97万人。

临床路径管理是单病种管理的重要措施。我国自2009年开始在全国试点并推广临床路径管理,这一新型管理模式不仅能有效提高临床疾病诊治的规范性,还可降低医疗成本,节约卫生资源。但由于 HIV 感染诊治具有复杂性,我国一直没有建立和推行艾滋病诊治临床路径。上海市公共卫生临床中心党委书记卢洪洲教授课题组在已有工作基础上,借助课题组前期对 HIV 及其相关疾病诊治的研究成果并参考其他疾病临床路径,建立了我国艾滋病及其相关疾病诊治的临床路径,内容涵盖艾滋病抗病毒治疗、机会性感染、艾滋病相关肿瘤、艾滋病合并其他疾病、免疫重建炎性反应综合征、抗病毒药物相关不良反应、职业暴露和HIV相关认知障碍等。每一个具体疾病或相关临床状况的临床路径包含了诊断标准、入径要求和标准、首日评估、后续诊治措施及出版评估和随访要求等,卢洪洲教授领衔的“艾滋病及其相关疾病临床路径的建立与推广应用”获中华医学科技奖三等奖

研究人员根据建立的临床路径,编写了我国首部《艾滋病及其相关疾病临床路径》,该书于2011年正式出版发行,2015年更新再版,2020年更新第3版。同时,课题组致力将临床路径的研究内容转化为电子信息管理系统,通过医院信息系统(HIS)在临床中加以具体实施并不断改进和优化。

通过对艾滋病临床诊疗路径的不断研究和探索,由我国学者主导构建的临床路径源于大量的临床实践和临床研究,具有很强的创新性和可操作性。临床路径研究成果既编辑成书籍出版,又制定了电子版信息系统,应用范围更广,方便了不同级别医院和医务人员的使用。临床路径图书先后三次再版更新,内容更趋完善和成熟,图书版权无偿赠送国家卫生健康委并进行推荐在全国使用,提高了其社会价值。课题组建立的诊疗规范和路径被2015和2018版《中国艾滋病诊疗指南》所采纳,成为指南更新的重要依据;建立的艾滋病临床管理路径规范了艾滋病单病种管理,为艾滋病领域推行诊断相关分类(DRGs)管理奠定了理论和实践基础。

课题组通过学术会议、继续教育等多种途径在全国推广《艾滋病及其相关疾病临床路径》,部分路径被国家卫生健康委选择在全国进行推广试用,先后在浙江、广西、江苏、河南、江西、四川、云南等地的艾滋病诊疗机构得到应用。采用临床路径后,避免了诊疗的随意性,起到了规范医疗行为、提高医疗效率、降低治疗成本、提高医疗质量的作用。本项目的开展和应用显著降低了艾滋病患者的病死率,其中住院患者的病死率从2011年的5.12%降低至2019年的2.69%,平均住院天数从22.27 d 降至12.45 d,平均住院费用从26304.74元降至18425.72元;此外,由于进行了规范的 HIV 母婴阻断工作,十余年来上海 HIV 母婴阻断的成功率达到百分之百。

为传染性肝炎防治提供科技支撐

病毒性肝炎严重危害公众健康,乙型病毒性肝炎和戊型病毒性肝炎是我国流行广泛且危害严重的重要传染病。其中,乙型肝炎病毒(HBV)感染是我国慢性病毒性肝炎的主要病因,我国现有感染者约8000万人;而急性病毒性肝炎则主要由戊型肝炎病毒(HEV)感染引起,曾在我国个别地区发生大规模流行。此外, HEV 感染慢性化也越来越受到关注。目前,慢性乙型肝炎和戊型肝炎发生和发展的重要机制尚未被完全阐明,基于无创诊断标志和技术支撑的临床诊疗策略有待完善。同时,慢性乙型肝炎患者的抗病毒治疗主要以核苷(酸)类药物(NAs)为主,昂贵的进口 NAs 药物给患者家庭和社会带来巨大的医疗负担。

北京大学基础医学系主任鲁凤民教授团队历时近十年探索攻关,在国家“十二五”科技重大专项、北京市科委重大项目和国家自然科学基金等的支持下,完成的“乙型和戊型肝炎发病新机制和诊疗新指标新技术的研究及应用”获中华医学科技奖二等奖。研究人员在乙型和戊型肝炎致病机制、新标志物和新诊疗技术的转化等方面取得了一系列重要成果。

——研究了两种重要肝病发生与进展的新机制,系统研究了血清 HBV RNA 的生物学来源和临床意义,首次确定了血清 HBV RNA 的来源并提出了 HBV RNA 病毒样颗粒的概念,完善了 HBV 的生命周期。建立了血清 HBV RNA 的检测方法,为慢性乙型肝炎抗病毒治疗的疗效评估和预后判定提供了新指标。

——发现了 HBV 隐匿性感染(OBI)发生的新机制,提出rcDNA和/或cccDNA全复制潜能的概念并据此更新了 OBI 的定义。

——阐明了血清高尔基体蛋白73(GP73)和肝脏硬度值测定(LSM)在慢性乙型肝炎相关疾病诊疗中的新的临床应用价值,研发了全自动化学发光分析系统,满足了慢性乙型肝炎抗病毒治疗对实验室诊断提出的新需求,促进了慢性乙型肝炎的精准诊疗。

——开发生产新工艺,实现了恩替卡韦和富马酸替诺福韦二吡呋酯两种慢性乙型肝炎一线抗病毒药物国产化。建立了基于 CRISPR/Cas9系统的抗病毒治疗新手段,為慢性乙型肝炎治愈提供了新手段和新思路。

——揭示了我国主要流行的4型 HEV 感染的临床特点且首次证实其与神经系统疾病发生相关,建立了首个可模拟多种临床疾病表现的 HEV 感染兔模型,推动了 HEV 的致病机制及防治策略研究取得新进展。

研究团队获10项代表性发明专利,其中9项已成功转化,推动2种药物国产化,获2项医疗器械注册证书。在 Gut、 J Hepatol 和《中华肝脏病杂志》等期刊发表20篇代表性论文,他引总次数564次; HBV  RNA、血清 GP73等发现被纳入中国、美国和欧洲等多部国内外具重要影响力的肝病防治指南或专家共识。HBV RNA 指标被美国食品药品监督管理局推荐,兔模型被 WHO 推荐应用于戊肝疫苗评价。上述成果的广泛推广应用提高了对慢性乙型肝炎、戊型肝炎发病机制的认识,有效改善了我国慢性乙型肝炎抗病毒治疗一线药物的可及性,推动了乙肝和戊肝领域的科学发展和与诊疗相关的产业进步,为我国慢性乙型肝炎和戊型肝炎的防控提供了关键技术手段和重要理论支撑。

为肝硬化治疗提供指引

病毒性肝炎是导致肝硬化的重要原因。北京大学第一医院、北京大学医学部传染病学系主任徐小元教授团队在国家自然科学基金、科技部重大专项及北京市科委课题的支持下,分析了我国肝硬化及相关并发症患者的临床特征,建立了我国肝硬化患者临床队列,为肝硬化及其并发症关键机制的研究提供了支撑。“乙肝肝硬化及相关并发症临床诊疗关键机制的研究与应用”获中华医学科技奖三等奖。

团队通过前瞻性为主、多中心、开放性临床观察性研究,建立了乙肝肝硬化抗病毒治疗受试者队列,在939例的乙肝肝硬化队列中,失代偿期肝硬化317名,代偿期622例。622例代偿期肝硬化患者经过3年的抗病毒治疗,16例受试者发生失代偿,占4.1%;24例发生肝癌,占5.6%;2例发生死亡,占0.4%。与未接受抗病毒治疗相比,肝硬化失代偿、肝癌、死亡1、2和3年分别下降40%、54%和52%, Child-Pugh 和 MELD 评分总体呈下降趋势,52、104和156周的 HBV DNA 阴转率分别为 68.4%、80.8%和86.7%。肝脏弹性硬度总体下降,患者生活质量评分两组均有所改善。

通过555例乙肝受试者队列数据统计结果显示,经过10年抗病毒治疗,发生肝硬化、肝癌分别为7.4%、2.8%,与未接受抗病毒治疗的受试者相比,5年肝硬化累积发生率下降16.3%,5年肝癌累积发生率下降2.2%,10年肝硬化累积发生率下降32.6%,10年肝癌累积发生率下降7.2%。通过1417例乙肝患者的肝穿结果显示,Scheuer 系统炎症分级 G0-1为784例, G2为454例, G3为179例;纤维化分期 S0-1为656例, S2为360例, S3为190例, S4为211例。乙肝初治患者经48周抗病毒治疗后,65.5%的患者发生了Knodell评分下降,25.3%患者 Ishak 评分下降,显著肝纤维化从基线期的15.8%下降到48周的9.2%。

肝硬化门静脉高压致使血管活性物质分泌增多或活性增强使内脏血管扩张,研究人员明确了肝硬化引起的内脏血管扩张是肝硬化腹水、肝肾综合征、肝硬化消化道出血、脓毒症等发生的关键因素,而收缩血管是治疗肝硬化腹水、肝肾综合征、肝硬化消化道出血、脓毒症等的关键方案。

徐小元教授作为研究牵头人,还联合我国肝病和消化、感染、药学和统计等领域专家,制定了《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南》《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》《肝硬化肝性脑病诊疗指南》《肝硬化诊治指南》等,其中《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》和《肝硬化肝性脑病诊疗指南》是我国首个肝硬化腹水、肝性脑病相关诊疗指南,团队提出的肝硬化及并发症诊疗方案等研究成果在国内医院得到广泛应用。《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》英文版在 Hepatology International 上发表,并得到Journal of Hepatology 主编、国际腹水俱乐部(ICA)主席Angeli教授的高度评价。

为结核病预防干预策略提供新证据

我国是全球结核病高负担国家之一,针对结核潜伏感染高危人群开展预防性治疗已是全球共识。但我国结核潜伏感染负担及其流行特征尚未明确,发病高风险人群的界定和干预还处于探索阶段,尚未形成成熟的预防干预策略。

中国医学科学院病原生物学研究所所长金奇研究员团队完成的“结核潜伏感染的流行特征、发病机制及预防干预”,集成流行病学、分子生物学、免疫学等多学科理论和方法,聚焦结核潜伏感染高危人群预防干预这一重大需求,开展了大规模、多中心结核潜伏感染队列研究和随机对照干预研究,以探索适宜我国国情和人群特征的结核潜伏感染预防干预技术为目标,开展了系统性的创新研究并获中华医学科技奖二等奖。

该研究开展了大规模、多中心的结核潜伏感染流行病学调查和队列研究,阐明了我国结核潜伏感染的流行特征,界定了社区发病重点人群。Lancet  Infectious Diseases 两次以封面形式发表了研究结果。研究显示,我国不同疫情地区5周岁及以上农村人口结核潜伏感染率为13.5%~19.8%,远低于既往未排除卡介苗(BCG)接种等因素影响的感染率报告的44.5%;首次获得我国潜伏感染人群的年发病率为0.87%,提供了肺结核陈旧病灶人群是潜伏感染发病高危人群的流行病学证据,上述研究被世界卫生组织(WHO)2020版《结核病预防性治疗指南》引用。

在课题研究中,研究人员自主创新符合我国人群特征的超短程干预方案,完善了干预技术体系。针对我国尚无理想的预防性治疗方案这一现状,在3900例中老年潜伏感染者中,对 WHO 推荐的短程方案和创新的超短程方案开展了随机对照临床试验评价。研究发现, WHO 推荐方案在我国中老年人群使用的严重不良反应发生率超出预警范围,而自主创新的6周超短程本土化方案在保证安全的基础上表现出了良好的依从性,达到80%,两年保护效果达到69%,创新方案更符合中国人群的药物代谢特征。

此外,在深入解析结核病感染发病自然进程及分子标識的基础上,开发了感染检测新产品。研究人员在观察感染发病自然进程的基础上,利用前沿实验室技术系统开展了结核病发病机制和分子标识研究,鉴定了一批在鉴别发病高危人群、评价预防性治疗效果等方面具有潜在应用价值的分子标识,包括细胞因子、micro RNA、分化抗原、基因多态性等,这些分子标识正在陆续推向转化。自主研发的以 IP10 mRNA 为检测靶标的全新诊断方法,实现了结核感染检测技术由蛋白水平到基因水平的突破。研究人员初步阐明了我国结核潜伏感染负担,界定了社区干预目标人群,获得了感染检测新技术和预防性治疗超短程新方案,形成了完整的干预技术体系,为以“关口前移”为核心的新型结核病预防干预策略的制定提供了技术支撑,具有重要的科学价值和社会意义。

推动中国弓形虫研究进程

弓形虫是一种全球性广泛分布的人兽共患传染病病原体,全球约有三分之一的人被感染。免疫力正常者感染弓形虫后可致眼部损害和精神行为异常等, HIV/AIDS、器官移植、肿瘤化疗等免疫缺陷患者感染弓形虫后常导致严重后果甚至致死,母体感染弓形虫后则可导致不良妊娠结局和小儿先天性弓形虫病。家畜弓形虫病是造成畜牧业经济损失的主要原因之一,也是人类的重要传染源。世界各地流行的弓形虫具有显著的遗传多样性、毒力和致病性的显著差异,长期以来我国各地实验室开展研究所用的虫株为欧美国家流行和分离的虫株,基因型为Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型,且由于长期实验室传代已失去野生虫株的许多生物学特征。

安徽医科大学安徽省病原生物学重点实验室主任沈继龙教授课题组在国家自然科学基金、国家“973”计划等资助下,完成的“中国弓形虫的优势基因型及其效应分子毒力与致病机制研究”获中华医学科技奖三等奖。研究人员在全国各地分别采集了流浪猫、散养鸡、市售猪肉以及人体病理标本等,对分离的弓形虫虫株进行了基因结构、毒力及其相关效应分子、与宿主细胞的相互作用、致病机制及免疫逃逸机制等,进行了长达10年的研究并获得若干重要发现。

研究发现,中国人兽间流行的弓形虫的独特基因型、效应分子多态性、毒力和致病机制等,与欧美和非洲大陆截然不同。研究人员将这一优势基因型命名为“Chinese 1型”,该基因型兼具上述3个基因型的 GRA15Ⅱ和 ROP16Ⅰ/Ⅲ等毒力效应分子特征;此后,在国际又发现 Chinese 1基因型也是亚洲流行的优势基因型。深入研究中国优势基因型虫株(强毒 Wh3株、弱毒 Wh6株)而非外源的 RH 株、ME49或 PRU 等虫株,对于提高我国人畜弓形虫病的基础研究和防治工作水平具有十分重要理论与现实意义。

研究表明,弓形虫毒力因子ROP18通过 RTN1-HDAC-GRP78信号通路诱导神经元凋亡,揭示了弓形虫的嗜神经机制是弓形虫脑炎的主要致病机制之一。

研究证明,毒力因子 ROP18直接促进 p65的泛素-蛋白酶依赖降解,抑制 NF-κB通路介导的宿主固有免疫力;通过宿主 STAT3转录激活 miR-17~92家族基因,抑制促凋亡蛋白Bim的表达和宿主细胞凋亡。以上弓形虫抑制 NF-κB通路和Bim的表达有利于虫体在巨噬细胞内增殖,是弓形虫免疫逃逸的关键机制。

研究认为,弓形虫效应分子 GRA15Ⅱ驱动宿主 M1-Th1免疫应答偏移,“颠覆”了母胎界面的生理性免疫耐受,导致不良妊娠结局。GRA15Ⅱ激活的巨噬细胞转输荷瘤小鼠可显著抑制肿瘤生长、抑制胶原合成和纤维化发展,提示虫源性多肽具有免疫治疗的潜在价值。

该研究改变了我国医学与兽医学界对中国传播的弓形虫遗传特征、毒力和致病性认识,推动了“基于中国病原体特征”的研究进程。成果在 PNAS、 JBC、CMI、P & V 和《中国寄生虫学与寄生虫病杂志》等期刊发表,被编写入国际权威专著 Toxoplasma gondii(第2版,2014;第3版,2020)以及国家“十二五”“十三五”规划教材,标准虫株被国内外9家单位采用。

为重要媒传原虫病精准防控提供支撑

巴贝虫病、疟疾等重大媒传血液原虫病在我国频繁发生,严重威胁城乡居民健康,研发快速、敏感、高通量的检测媒传原虫病病原及相关防控技术迫在眉睫。中国疾病预防控制中心寄生虫病预防控制所(国家热带病研究中心)所长周晓农研究员团队在卫生公益性行业科研专项等的资助下,完成了“巴贝虫病、疟疾等重要媒传疾病早诊、溯源和防控技术创新与应用”研究课题,围绕重要原虫病的早诊、溯源和防控关键科学问题,通过多单位、多学科联合攻关取得系列创新性成果,该研究获中华医学科技奖三等奖。

研究过程中,研究人员筛选出了巴贝虫、疟原虫等血液原虫的有效生物标识分子。鉴定了巴贝虫、疟原虫等血液原虫共计274个具有临床诊断、疗效考核价值的生物标识分子,鉴定了 Bm186等6个诊断价值,BgTRAP等3个疗效考核的抗原分子,完成了3个免疫学检测试剂盒研发,在云南等3个省疾控部门开展了病例筛查应用。

为确保研究的规范性、严谨性,研究人员建立了检测田鼠巴贝虫的 LAMP 技术、检测疟原虫的 CLIP-PCR 等5项新技术和新方法,达到了早诊目标。巴贝虫 LAMP 技术敏感性达到100%,检测限为0.687 fg/μL; CLIP-PCR 灵敏度达到0.0001虫子/μL,上述技术已分别应用于浙江等4省20000余份样本的检测。

通过研究,还构建了巴贝虫、恶性疟原虫等血液原虫虫种溯源新技术,建立了巴贝虫虫种鉴定新技术,现场筛查中发现了一批新发病例;鉴定了一种新的巴贝虫虫种(Babesia sp. XXB/HangZhou);建立了恶性疟原虫全基因组测序和大数据分析技术,在云南等7省开展了现场基因溯源应用。同时,建立了巴贝虫、疟原虫等18种血液原虫组合式基因芯片检测技术,研发了 YC18高通量筛查试剂盒,为现场监测干预提供了新工具。YC18高通量筛查试剂盒敏感性为82.4%至100%,特异性为95.1%至100%,检测限为200~500 copies/反应,已在广西等地进行了15000份临床不明原因发热患者的筛查。

此外,研究还建立了1个样本资源库和1个示范基地,形成了我国巴贝虫病等血液原虫病临床诊断与防控网络。制定了3项国家卫生行业标准,获授权专利10项,发表代表性论文20篇,形成了国际先进技术标准和队伍。项目成果在云南等

8个省份得到推广应用,创建我国最大的血液原虫病检测和监测技术平台,为疾病预防控制、科研教学、进出口检疫、食品安全风险监测等多个领域提供了技术支撑体系;该平台同时为基层开展大规模、大样本监测工作提供了新手段,为我国重大血液原虫病传播阻断及疟疾消除目标的实现发挥了不可或缺的作用。获奖成果对巴贝虫病、疟疾等重要媒传疾病的早诊、溯源和防控技术进行了创新研究与应用推广,使这一科技成果惠及更多区域人群,为重要媒传疾病精准防控和“一带一路”建设做出了积极的贡献。

中华医学会相关负责人介绍,中华医学科技奖是面向全国医药卫生行业设立的科技奖,旨在奖励那些在医学科学技术进步活动中做出突出贡献的单位和个人,以充分调动广大医学科学技术工作者的积极性和创造性,促进我国医学科学技术的发展,提高人民健康水平。(封面图为中国疾病预防控制中心性病艾滋病预防控制中心张福杰教授)

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