糖尿病肾病白蛋白尿研究进展

2022-04-07杨秋燕综述审校

云南医药 2022年5期

杨秋燕综述，周竹审校

(昆明医科大学第一附属医院肾脏内科云南省慢性肾病临床医学研究中心，云南昆明 650032)

糖尿病(diabetes mellitus DM)是危害人类健康的重大疾病之一。根据国际糖尿病联合会估计，2019年全球20～79岁的成年人中有4.63亿患有DM[1]。糖尿病肾脏病(diabetic kidney disease，DKD)是DM常见的微血管并发症，近年来，随着生活方式的改变，全球DKD的患病率逐年升高，约占DM患者的40%，目前已成为发达国家CKD的主要病因[2]。DKD早期起病多隐匿，以微量白蛋白尿(microalbuminuria，MAU)为主要特征，且无明显临床症状，若不加以干预，微量蛋白尿进展至大量蛋白尿，肾功能逐渐恶化，最终将导致终末期肾脏病(end stage renal disease，ESRD)[3]。MAU是DKD进展的独立危险因素，本文将简单阐述DKD患者MAU的形成机制、危害及治疗。

1 DKD患者出现白蛋白尿的发病机制

1.1 肾小球滤过屏障损伤导致蛋白尿

肾小球滤过屏障(glomerular filtration barrier，GFB)由内皮细胞、基底膜(glomerular basement membrane，GBM)、脏层上皮细胞的足突构成。生理条件下，血浆白蛋白不能通过肾小球滤过膜，所以人尿液中几乎不含白蛋白，而糖尿病肾病患者在各种致病因子的作用下，肾小球滤过膜结构和功能发生改变，通透性增加，从而产生蛋白尿[4]。肾小球内皮细胞是肾小球滤过屏障的第一层，表面被覆带负电荷的糖萼，使内皮细胞有电荷选择作用[5]，DKD患者内皮细胞糖蛋白合成能力下降，糖萼减少，负电荷减少，与白蛋白尿形成相关[6]；血糖控制不佳与蛋白尿的形成密切相关，有研究表明，在高血糖状态下，活性氧(reactive oxygen species，ROS)清除下降，最终产生大量的ROS[7]，导致内皮细胞损伤，通透性增加；DM患者的高糖使肾脏局部肾素高度活化，GBM的正常代谢受影响；肾小球足细胞损伤在DKD的发病机制中起着关键性作用。有研究发现，ROS引起持续的氧化应激，以及炎症因子如巨噬细胞集落刺激因子、肿瘤坏死因子、IL-6、IL-1β会引发足细胞的一系列损伤[8]，滤过膜的通透性增加，继而产生白蛋白尿。此外，高血糖状态时，体内晚期糖基化终末产物(advanced glycation end products，AGEs)合成明显增加，AGEs既可直接引起足细胞损伤，也可使循环蛋白交联，交联后的白蛋白容易漏出滤过膜，导致MAU[9]。

1.2 肾小管损伤机制

生理情况下，经肾小球滤过的绝大部分白蛋白经肾小管重吸收，只有少数存在于尿中。在DKD患者中，高血糖能明显抑制肾小管上皮细胞的增殖，同时还会诱导肾小管上皮细胞转分化成肌成纤维细胞[6]，肌成纤维细胞参与肾脏纤维化，肾小管和肾间质纤维化导致肾小管重吸收能力下降，从而产生微量白蛋白尿。

1.3 肾小球血流动力学异常

DM早期即可出现血流动力学异常，糖代谢紊乱时，肾脏释放一系列血管活性因子，如血管紧张素Ⅱ(angiotensin-Ⅱ，Ang-Ⅱ)、血管紧张素转化酶(angiotensin coverting enzyme，ACE)、一氧化氮(nitric oxide，NO)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等活性改变，这些活性物质使肾脏入球小动脉扩张，毛细血管的血流量入量增加，而出球小动脉扩张不明显，从而使肾小球滤过压增加，出现肾小球内高滤过，肾小球内高滤过促使血浆白蛋白从毛细血管壁滤过增加；同时，长期较高的毛细血管内压，使肾小球毛细血管处于受压扩张状态，系膜细胞和上皮细胞在这种压力作用下细胞基质合成增加，刺激肾脏系膜细胞增殖、肥大和基质增生[10]，最终引起肾小球硬化，进一步引发DKD。

2 白蛋白尿对机体的危害

2.1 白蛋白尿与肾损害

许多肾脏病均可引起MAU，MAU对肾脏具有直接毒性作用。相关研究显示，肾小管性蛋白尿过多时，会使上皮细胞内皮素1(ET-1)、Ang-II等表达上调，使炎症细胞聚集，诱发炎性反应，损伤肾小管，长时间的炎症损伤会导致肾小管纤维化[11]。长期过量的白蛋白还可损伤系膜细胞，进而直接或间接引起足细胞损伤，导致肾小球硬化；白蛋白结合的物质也可产生炎性刺激作用并导致肾小管纤维化，加重肾脏损伤[12]。

2.2 MAU与心血管疾病

DKD患者常并发心血管事件，而存在MAU患者的心血管事件发生风险更高。MAU是心血管疾病的危险因素之一，被认为是广泛的内皮功能障碍的标志[13]，而内皮损伤是动脉粥样硬化发生发展的重要机制之一，血浆中的白蛋白穿过受损的内皮细胞渗入内膜下，造成血管壁内蛋白沉积，促使动脉粥样硬化的发生及斑块的形成，MUA还与炎症因子相关，而炎症因子也参与动脉粥样硬化的形成[14]。一项关于2型糖尿病患者的开放前瞻双中心的研究表明MAU与冠状动脉粥样硬化严重性显著相关[15]，由此可推断出，2型糖尿病患者中MAU升高与患者冠脉粥样硬化及冠心病患病风险相关。一项Meta分析表明，合并MAU的糖尿病患者心血管死亡相对风险及全因死亡风险均较无MAU患者高[16]。综上，MUA是内皮细胞功能损伤的可靠指标，是心血管事件的独立预测因子，因此，糖尿病患者均应行MAU检查。

2.3 白蛋白尿与脑卒中

有研究表明，MAU与脑卒中特别是缺血性脑卒中(acute ischemic stroke，AIS)的发生亦存在相关性，MAU是AIS的独立危险因素[17]。一项涉及6445例2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者的研究表明，4.45%(287例)的患者发生了缺血性脑卒中，伴有MAU的DM患者发生缺血性脑卒中的风险也相应增加[18]。同时，MAU也是AIS患者发生出血的独立危险因素，可使其风险增加7.5倍[19]，表明该指标对缺血性卒中的继发脑出血具有预测价值。伴有MAU的患者缺血性卒中死亡率显著高于无白蛋白尿患者，且随着尿蛋白水平的升高，卒中全因死亡的风险也随之升高[20]。另外，MAU与缺血性卒中患者功能不良结局密切相关，MAU与MAU阴性患者比较，其功能结局不良风险增高2.58倍[21]，提示MAU与致残情况相关。MAU还是脑卒中复发的独立预测因子，合并MAU的患者卒中复发风险是正常MAU的1.8倍，MAU阳性率、MAU水平升高，卒中复发可能性也随之升高[22]。综上，MAU及白蛋白尿可增加糖尿病患者发生脑卒中的风险，且与不良结局及病情复发相关，早期识别MAU及有效控制MAU水平，对预防卒中不良结局和复发有一定意义。

3 白蛋白尿的治疗

3.1 肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-ddosterone system，RAAS)

RAAS抑制剂包括血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(angiotensin receptor blocker，ARB)。ACEI和ARB通过抑制血管紧张素和醛固酮，扩张肾小球入球小动脉，降低肾小球高滤过、高灌注，改善滤过膜通透性，减少微量白蛋白渗出。一项随机对照研究结果显示，ACEI和ARB类药物可以降低尿蛋白，延缓肾功能恶化，减少心血管事件的发生[23]。KDOQI指南推荐ACEI/ARB作为2型糖尿病蛋白尿治疗的一线用药。在药物选择方面，二者均有降低蛋白尿及肾脏保护作用，ARB耐受性比ACEI好；二者联合使用时抑制RAAS系统的作用增强，但不良反应的风险也随之增加，如高钾血症等[24]。

3.2 新型降糖药物

钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium/glucose cotransporter 2，SGLT2)抑制剂是一类新型的口服降糖药物，通过抑制近端肾小管对葡萄糖和钠离子的重吸收，增加尿糖排泄，从而发挥降糖作用，目前国内上市主要包括达格列净、卡格列净及恩格列净，达格列净是第一个获准上市的SGLT-2抑制剂[25]。SGLT-2抑制剂通过增加Na向致密斑的传递，通过管球反馈，引起肾入球小动脉的收缩，使肾小球内压力及肾小球滤过率(estimate gomerular filtvation vate，eGFR)降低，改善肾小球的超滤作用，使尿蛋白排泄量明显降低，减少MAU的产生。有研究表明，2型糖尿病肾病患者早期使用SGLT-2抑制剂可以降低心血管事件风险，改善肾脏预后[26]。SGLT-2抑制剂保护肾功能的作用除了通过降低尿蛋白，还可能通过改善肾脏炎症、减少肾小管纤维化、改善氧化应激等来减慢糖尿病肾病的进展[27]。