邹 鹏 刘 剑 张昊阜子 杨二万 田志成 罗 鹏 蒋晓帆

空军军医大学附属西京医院，陕西 西安 710032

清醒麻醉下切除脑功能区胶质瘤是一种越来越流行普遍的手术方式，术中唤醒病人行皮层电刺激可精准定位脑功能区，对术后患者语音、肢体功能保护有重要意义，并在此基础上切除胶质瘤已成为功能区胶质瘤切除术的“金标准”［1］。但术中唤醒不仅会使病人对疼痛敏感、心理恐惧，且术中皮层牵拉、电生理监测刺激等操作不当或即使是正常操作都会引起脑神经元过度异常放电诱发术中癫痫，进而导致功能区定位失败、极大影响病人的身心健康和智能水平［2］。术中癫痫已成为现阶段清醒麻醉下切除脑功能区胶质瘤亟待解决的重大问题。以往的研究主要关注胶质瘤术前癫痫或术后癫痫的发作特点和治疗方案的优化，到目前为止仍无文献报道清醒麻醉下切除脑功能区胶质瘤诱发术中癫痫的发病机制、危险因素及相关临床特点。因此，本研究旨在探索清醒麻醉下切除脑胶质瘤时术中癫痫发作的相关危险因素，并提出相应的预防和治疗对策，为临床治疗提供充分的理论依据。

1 资料与方法

1.1 病例资料对西京医院神经外科2020-09—2022-09 收治的183 例脑功能区胶质瘤患者进行回顾性随访，通过微信、电话或病历系统查询，所有病人均行清醒麻醉下开颅，按术中是否有癫痫分为术中癫痫组36例，术中无癫痫组147例。

1.2 纳入标准纳入标准：（1）根据最新的2022 版脑胶质瘤治疗指南，基于术前MRI 影像学呈单一病变，术后病理显示为胶质瘤，肿瘤位置涉及中央前回、中央后回、背侧丘脑所属的肢体功能区或者Broca 区、Wernicke区所属的语音功能区；（2）所有病例均行清醒麻醉，唤醒后病人均能使用汉语普通话进行交流、肢体配合良好，参照中华医学会神经内科《成人脑肿瘤诊断和药物治疗规范》对癫痫的确诊标准；（3）年龄≥18 岁，为未行放化疗的首次开颅手术病人，术前KPS（Karnofsky performance score）≥60 分，无严重其他器官功能异常和心理疾病；（4）遵循美国麻醉医师协会（American Society of Anesthesiologists，ASA）的要求，麻醉危险不大于Ⅱ级；（5）所有病患均由医院伦理委员会批准，签署告知义务同意书。1.3 方法（1）头皮麻醉：术前准备后摆好体位，局麻麻醉混合液阻断待手术侧头部皮肤，眶上、枕大、枕小、耳颞神经；（2）麻醉诱导：应用静吸联合麻醉，通过鼻导管吸入氧气，静脉泵注右旋美托嘧啶、瑞芬太尼，丙泊酚备用，常规开颅去骨瓣；（3）棉片浸润：1%利多卡因棉片贴敷或浸泡硬膜约5 min，将硬膜表面的末梢神经节阻断，随后再轻柔切开；（4）肿瘤定位：术前扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）、术中皮质电刺激、导航、术中超声配合使用，准确定位脑功能区及肿瘤；（5）唤醒患者：调节Ramsay 评分到3 分，彻底停止使用美托咪定，患者仍处于清醒状态；（6）皮层刺激：按照2018 年中国胶质瘤协作组制定的手术操作技术指南，采用间距5 mm 的双极神经电刺激器，以连续刺激方式，从1 mA 起始，然后0.5 mA 逐渐增加刺激电流，直到出现功能性反应，阳性判断标准需结合肌力监测和电生理监测肌电活动出现异常棘慢波节律；（7）肿瘤切除：强化对患者意识、语言和肢体活动的监控，利用超声吸引器（cavitron ultrasonic surgical aspirator，CUSA）最大限度地安全切除肿瘤；（8）预防癫痫：如术中发生癫痫，用0.9%的冰生理盐水浸泡脑表面后，立即静脉注射安定10 mg，静脉泵入丙戊酸钠1 200 mg+50 mL 生理盐水，以4 mL/h 的速度维持泵入；（9）再次镇静：在切除病灶后，患者在手术完成前保持镇静，手术结束后暂停镇痛、镇静药，直到患者麻醉苏醒。本研究1 例右侧丘脑胶质瘤患者病例资料，病理结果示右侧丘脑脑干间变型星形细胞瘤（WHO Ⅲ级），IDH 野生型。免疫组化结果：ATRX（+），BRAF（V600E）（-），CD34（血管+），Ki-67（标记指数约50%），CFAP（+），NF（部分-），Olig-2（+），P53（野生型表达），S-100（+），Syn（灶+），Vim（+），H3K27M（-），H3K27me3（+）。见图1。

图1 1例右侧丘脑胶质瘤患者病例资料。A：切除肿瘤时唤醒病人，由麻醉医师和手术室护士分别监测病人生命体征和语言、肢体功能；B：术中应用皮质电刺激技术对中央前回刺激，并监测神经电生理；C：术前T1加权像示右侧丘脑有异常阴影，考虑肿瘤；D：术前T1增强示肿瘤无明显增强效应；E：术后24 h复查，T1增强示可见手术腔道，肿瘤绝大多数切除Figure 1 Case data of a patient with a right thalamic glioma.A: When the tumor is removed，the patient is awakened，and the anesthesiologist and the operating room nurse monitor the patient's vital signs，language and limb function respectively;B: Intraoperative application of cortical electrical stimulation techniques to stimulate the central anterior gyrus，and monitoring of neuroelectrophysiology; C: Preoperative T1-weighted image shows abnormal shadowing of the right thalamus，considering tumor; D: Preoperative T1 enhancement shows that the tumor has no obvious enhancement effect; E: 24 hours after the operation，T1 enhancement shows that the surgical cavity is visible，and most of the tumor is removed

1.4 观察指标对2 组病例资料进行整理分析，包括年龄、性别、肿瘤侧别、肿瘤体积、肿瘤位置、术前有无癫痫、术前KPS 评分、术前简易智力状态检查量表（mini-mental state examination，MMSE）、术中刺激电流、肿瘤级别、肿瘤切除程度。其中MRI 上测量肿瘤体积根据WHO 提出的评价肿瘤体积大小计算公式病灶最大层面长×宽×宽÷2，MMSE 得分在27～30 分正常，低于27 分表明认知能力下降和智力水平低下。采用Logistic单因素分析后，将显著性差异变量纳入Logistic多因素分析，筛选出影响清醒麻醉下术中癫痫发作的独立风险因素。

1.5 统计学方法实验数据用GraphPad Prism 9.0处理，量化数据的统计用均数±标准差（±s）来表达，用独立样本t 检验，对2 组量化数据进行对比分析，以例数或百分比（%）表示定性资料数据分析，组间对比采用卡方检验。运用Logistic 回归分析筛选清醒麻醉下脑胶质瘤切除术时术中发生癫痫的危险因素。利用SPSS 22.0 软件绘制ROC 曲线，并计算出MMSE 在清醒麻醉下术中癫痫发作的预测作用。利用斯普尔曼回归系数分析相关性。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 单因素Logistic分析术中癫痫组和术中无癫痫组在肿瘤位置、术前有无癫痫、术前MMSE评分和术中刺激电流大小方面有统计学差异（P＜0.05）。而在年龄、性别、肿瘤侧别、肿瘤体积、术前KPS评分、肿瘤级别、肿瘤切除程度无统计学差异（P＞0.05）。见表1。

表1 影响清醒麻醉下切除脑胶质瘤时术中癫痫发作的单因素Logistic分析Table 1 Univariate Logistic analysis affecting intraoperative seizures during resection of glioma under conscious anesthesia

2.2 多因素Logistic分析采用清醒麻醉下术中癫痫发作（0=无发作，1=发作）为因变量，采用多因素Logistic 回归模型进行分析，结果发现肿瘤在中央前回、术前有癫痫、术前MMSE评分低和术中刺激电流＞3 mA为清醒麻醉下切除脑胶质瘤时术中癫痫发作的独立危险因素（P＜0.05）。肿瘤在中央前回的患者发生术中癫痫的风险是肿瘤在其余功能区的2.52倍，术前有癫痫的患者发生术中癫痫的风险是术前无癫痫患者的2.89 倍，术前MMSE 评分低的患者发生术中癫痫的风险是术前MMSE 评分高患者的3.88倍，术中刺激电流大的患者发生术中癫痫的风险是术中刺激电流小患者的2.67倍。见表2。

表2 清醒麻醉下切除脑胶质瘤时术中癫痫发作的多因素Logistic分析Table 2 Multifactorial Logistic analysis of intraoperative seizures for resection of glioma under conscious anesthesia

2.3 术前MMSE 评分对清醒麻醉下切除脑胶质瘤时术中癫痫发作的预测价值选择多因素Logistic分析中OR 值最高的术前MMSE 评分为研究对象，考虑OR 值较高可能对术中癫痫发作有一定的预测价值。ROC 曲线显示，术前MMSE 评分预测术中癫痫发作的AUC 为0.785［95% CI（0.715～0.884）］，最佳截断值为24 分，灵敏度77.78%（28/36），特异度80.6%（119/147），准确度79.19%。结果提示术前MMSE 评分低于24 分对术中癫痫发作有预测价值，再根据AUC 预测模型判定标准，AUC 值在0.7～0.85之间，属于预测强度一般。见图2。

图2 术前MMSE评分对清醒麻醉下切除脑胶质瘤时术中癫痫发作预测价值的ROC曲线Figure 2 ROC curve of the predictive value of preoperative MMSE scores for intraoperative seizure resection of glioma under conscious anesthesia

3 讨论

清醒麻醉为了保护关键功能区的脑神经，在整个手术过程中患者保持清醒有意识并且在镇静情况下切除功能区胶质瘤，对脑功能区胶质瘤病人具有非常重要的意义［3-8］。但是术中唤醒病人如操作不当或即使是正常操作，皮层牵拉都会直接引起术中癫痫，一直困扰着神经外科学者。癫痫是一种以感觉、运动、精神、意识、自主神经功能紊乱为主要特征的脑神经元阵发性异常放电活动，术中癫痫不仅会影响术中脑功能区定位和疾病的预后，还极大影响病人的身心健康、智力水平和认知功能［9-13］。因此，及早预防术中癫痫意义重大，而确定其发生的危险因素是重中之重，从而采取及时有效的应对措施。

研究显示术中癫痫发作率为19.67%，并对所有病例进行危险因素分析。单因素Logistic 分析结果显示术中癫痫可能与肿瘤位置、术前有无癫痫、术前MMSE 评分和术中刺激电流大小有关。多因素Logistic 分析显示肿瘤在中央前回的患者发生术中癫痫的风险是肿瘤在其余功能区的2.52 倍，术前有癫痫患者发生术中癫痫的风险是术前无癫痫患者的2.89 倍，术前MMSE 评分低的患者发生术中癫痫的风险是术前MMSE 评分高患者的3.88 倍，术中刺激电流大的患者发生术中癫痫的风险是术中刺激电流小患者的2.67 倍。ROC 显示术前MMSE 评分对术中癫痫有一定的预测价值，但预测强度一般，最佳截断值为24分，表明术前MMSE评分低于24分的患者发生术中癫痫的风险是术前MMSE评分高于24 分患者的3.88 倍，预示着术前MMSE 评分低于24分的患者需要注意术中癫痫的防治。

对术中癫痫的危险因素逐一分析原因：（1）中央前回是躯体运动及感觉的重要皮质投射区，术中癫痫可能和出血的红细胞产生的各种氧化自由基、持续改变神经细胞渗透压，进而改变神经细胞电生理指标有关［14-18］。其神经元损害放电波及附近运动神经元，使对侧肢体优先发生癫痫，再经由向下的投射纤维传导至丘脑、中脑网络，造成意识丧失，最后由弥漫的丘脑投射系统将其传递至整个大脑皮质，导致继发性的强直阵挛大发作［19-23］。癫痫组中23 例肿瘤涉及中央前回，占63.89%，癫痫率较高。（2）术前有癫痫的病人易诱发术中癫痫的原因可能和肿瘤内部或周围脑组织形成高致痫性的闭合回路有关，切除肿瘤时刺激此致痫性回路，或者手术过程中致痫性回路未完全被消除，术中侵入性操作导致神经纤维断裂、大脑局部缺血缺氧等，最终形成术中癫痫［24-28］。术中癫痫组中术前癫痫发作的病人占75%，需要提前对此类病人加强癫痫的治疗。（3）术前MMSE 评分低可能和大脑神经细胞处于长期慢性缺氧状态，导致认知功能下降，其术中诱发癫痫的原因可能和大脑组织脆性较高，抵御外界刺激的能力偏低，术中操作不当有关［29］。（4）术中皮层电刺激时电流的大小与术中癫痫直接相关，越来越多的文献已经指出术中刺激电流越大，术中癫痫发生率越高，可能和神经元电生理学的敏感性、刺激异常放电有关。本组最大刺激电流为5 mA，如继续增大可能违背医学伦理学原则。

目前，国内外学者对此也提出了不同的看法。国内有少量文献报道术中癫痫，梁新宜研究指出术前存在癫痫发作的胶质瘤病人术中容易诱发癫痫，这与我们的研究结果一致。MORSY 等［11］研究指出清醒麻醉下脑胶质瘤切除可提高肿瘤的切除程度，但可诱发术中癫痫，其原因可能和刺激电流和肿瘤级别有关，即刺激电流越大，肿瘤级别越高，越容易发生术中癫痫。这与我们的研究结果部分一致，分析原因可能是因为本研究为单中心研究，且受限于经济、地域等因素，亚洲人群和国外人群样本选择方面存在偏倚。本研究的创新性在于术中癫痫的文献国内还没有学者报道，仅有少量病例报道，无论著性的文献。本研究的不足在于：（1）研究方法为回顾性病例研究，仍需大样本量的病例来支持本研究观点，该课题组后面研究方向则为前瞻性病例对照分析研究；（2）本研究对于危险因素的分析不够全面，如缺乏术前抗癫痫药物的治疗是否对术中癫痫有无影响。

清醒麻醉下切除脑功能区胶质瘤时术中癫痫的问题尚未解决，其发生机制仍不够清楚。尽管术中癫痫对患者住院时间、术后癫痫控制、术后并发症等短期预后不影响，但研究此问题意义重大。根据以上危险因素，应制订合理的预防治疗方案，以减少术中癫痫的发生率，达到精准医学、改善预后、提高生存质量的目的。