徐文杰，李蕾，李志军，毛志娟

钴胺素C缺陷病(cblC缺陷病)，又名甲基丙二酸血症伴高同型半胱氨酸血症这是一组因为MMACHC基因突变导致维生素B12代谢缺陷，引起各种系统发育受损的一种疾病，多为常染色体隐性遗传[1]。其主要的生物学标志物是尿中甲基丙二酸(MMA)和血中总同型半胱氨酸(Hcy)异常升高。钴胺素等药物能改善早期急性神经功能缺损，因此早期认识、早期诊断对于改善患者预后极为重要。现报道1 例以情绪低落为首发表现的晚发型cblC缺陷病患者的临床资料，并结合文献进行复习、总结，旨在提高广大临床医生对该病的认识和诊疗水平，对该病做到早诊断、早治疗，改善患者生活质量及预后。

1 临床资料

1.1 病例 患者,男，29岁，因“双下肢无力2年，加重1年”于2021年3月13日入院。患者于2018年12月出现食欲不振、情绪低落、肢体乏力，可自行行走，未特殊处理；2019年11月开始双下肢无力加重，伴麻木，行走费力，踩棉花感，伴反应迟钝、记忆力下降，无头痛、头晕、意识障碍，就诊于当地医院，查Hcy示73.9 μmol/L；2019年11月3日当地医院EMG示多发性周围神经损害，以双下肢为重。损害性质：以脱髓鞘损害为主。予以补充叶酸、甲钴胺片、维生素B6等治疗后，患者Hcy降至41 μmol/L，情绪低落、双下肢无力及反应迟钝较前好转。出院后继续口服维生素B6、叶酸及甲钴胺片治疗。1年前，患者双下肢无力再次加重，无法独立行走，遂至我院神经内科就诊，主要症状表现为双下肢无力麻木、垂足，行走需搀扶。患者既往肾上腺皮质醇增多症性高血压，足月顺产，否认家族史。抑郁评分17分，焦虑评分10分。认知筛查：初中，MMSE 25分，蒙特利尔认知评估量表24分。神志清楚，语利，垂足。双侧瞳孔等大等圆，对光反射正常。眼球活动正常，双眼睑闭合有力，上视可见额纹，鼻唇沟等深，口角对称，鼓腮正常，张口伸舌正常。双上肢肌力Ⅴ级，双下肢远端肌力Ⅲ级，近端肌力Ⅳ+级，四肢腱反射等称减低，双下肢肌张力增高。双侧Babinski征(+)，Lasegue征(+)，颈软，Kernig征(-)。双下肢踝关节以下浅感觉减退，深感觉未见明显异常，共济运动检查正常。血常规、肝肾功能、血糖、电解质、输血前传染性标志物、叶酸、维生素B12、甲状腺功能、甲状腺免疫全套、风湿全套、类风湿全套、骨髓瘤全套、重金属、内因子抗体、CSF常规、CSF生化等指标未见明显异常。十二通道常规ECG、头部MRI平扫未见明显异常。颈胸椎MRI示椎间盘突出，未见明显脊髓压迫。住院期间完善普通EEG及TCD检查未见明显异常。2021年3月于我院门诊完善EMG示四肢周围神经源性损害(运动、感觉轴索、髓鞘受损)，其父亲EMG示右侧尺神经受损；患者住院期间未完善视频EEG及体感诱发电位检查。血/血滴纸片极长链脂肪酸含量分析未见异常。生理体液氨基酸高效液相色谱(HPLC)分析示血浆中苏氨酸、甘氨酸、丙氨酸、酪氨酸、组氨酸浓度高于正常，赖氨酸浓度低于正常。血氨基酸和酰基肉碱串联质谱检测示丙酰肉碱12.06 μmol/L(参考区间 0.4～5.0 μmol/L)、羟戊酰肉碱0.55 μmol/L(参考区间0.05～0.5 μmol/L)与戊烯酰肉碱0.15(参考区间0.01～0.07)；丙酰肉碱异常升高，羟戊酰肉碱、戊烯酰肉碱略高。尿有机酸气相质谱-色谱联用分析示尿中检出中-大量MMA、辛二酸、壬二酸。基因检测示MMACHC基因发现2处杂合突变，分别为c.438G>A(chr1:45974647)及c.311G>A(chr1:45974520)。结合患者临床症状体征以及辅助检查，最后诊断为cblC缺陷病。给予大剂量维生素B12、叶酸、维生素B6等治疗后患者情绪低落、食欲不振、肢体无力等症状较前好转，嘱继续静脉滴注维生素B12，口服叶酸、维生素B6等治疗并规律随访中。

1.2 文献资料 通过中国知网、Pubmed数据库搜索文献主题词“钴胺素C缺乏症或甲基丙二酸血症伴高同型半胱氨酸血症”、“methylmalonic acidemia and homocystinemia”、“cblC type”或“cobalamin metabolism”。Pubmed数据库搜索到英文文献335篇，中国知网搜索到中文文献374篇；经过筛选，排除综述及其他基因型突变病例，排除小于18岁发病的病例，一共得到相关英文文献10篇(病例16例)[2-11]，中文文献5篇(病例5例)[12-16]。加上本例患者，共22例。22例患者中女性10例，男性12例；确诊年龄中位数为27.5岁(19～68岁)，发病中位年龄为24.5岁。在发病1年内确诊的患者有10例(45.45%)，余12例患者均在发病数年后确诊，最长发病21年后确诊，诊断延迟中位数为11年(2年，21年)。患者症状多样，表现为运动障碍14例(63.64%)，认知障碍13例(59.09%)，情绪低落9例(40.91%)，共济失调8例(36.36%)，自主神经功能障碍7例(31.82%)，感觉障碍4例(18.18%)，锥体外系症状4例(18.18%)，言语不清3例(13.64%)，头痛2例(9.09%)，呼吸困难患者2例(9.09%)。合并精神症状的患者均以精神症状为首发症状。本组患者并发症主要包括肾功能不全5例(22.73%)，贫血4例(18.18%)，癫痫3例(13.64%)，肺动脉高压2例(9.09%)，动静脉血栓形成2例(9.09%)，脑白质病2例(9.09%)，亚急联1例(4.55%)。实验室检验中存在高Hcy血症合并MMA血症患者11例(50.00%)，高Hcy血症合并MMA尿症患者10例(45.45%)，单独表现为高Hcy血症患者1例(4.55%)。22例病例中完善血氨基酸和酰基肉碱串联质谱检测的患者8例，均表现为血丙酰肉碱升高，丙酰肉碱与乙酰肉碱的比值增高。21例患者有使用维生素B12补充治疗，其中肌肉注射维生素B12的患者有13例，11例治疗有效(84.62%)；静脉注射维生素B12患者8例，7例(87.50%)治疗有效。22例患者中完善MMACHC基因检测患者13例，c.482G>A位点突变9例(69.23%)，c.217C>T位点突变3例(23.08%)，c.271dupA突变3例(23.08%)，c.609G>A突变2例(15.38%)，余基因位点突变类型(c.80A>G、c.394C>T、c.556G>A、c.440_441del、c.658_660delAAG、c.347T>C、c.389A> G、c.445_446delTG、c.1A>G、c.438G>A、c.311G>A)各1例(7.69%)。

2 讨 论

MMA血症临床上根据年龄可分为早发型(<1岁)和晚发型(>1岁)，以婴儿及儿童起病常见，青少年或中年起病者少见[1]。根据血Hcy的差异，可分为单纯型和合并型。单纯型MMA主要以MUT基因突变为主，欧美、日本等国家患者主要为单纯型。而我国MMA的主要生化表型为合并型MMA(MMA伴高Hcy血症)，分为cblC、cblD和cblF基因型，其中以cblC型最常见[17]，称之为cblC缺陷病。早发型常在婴幼儿起病，临床表现为喂养困难、发育迟滞等症状，多遗留中重度神经系统后遗症[18]。晚发型患者主要临床症状可表现为认知障碍和精神障碍、言语障碍、视觉损害、运动障碍、感觉障碍、癫痫惊厥、反射异常及姿势步态异常等神经科症状[1]，难与神经科其他疾病相鉴别。

本例患者最初以情绪障碍发病，后逐渐出现四肢无力，EMG提示四肢周围神经损害，经过大剂量维生素B12治疗后情绪障碍明显好转，3年后仍然遗留有周围神经损害症状，提示对该病早期识别诊断以及早期治疗的重要性。本例患者首发症状为情绪低落、食欲减退。查阅文献[19]发现国内报道的26例患者中，10 例表现为精神行为异常，提示情绪障碍在本病中较常见(10/26)，其中6 例(6/26)早期因以精神行为异常为唯一主诉。本次统计病例有精神症状的患者均以精神症状为首发症状，其可能的机制为cblC基因缺乏导致其编码的蛋白缺乏，阻止了甲硫氨酸合成酶中甲基钴胺的形成和甲基丙二酰基辅酶A突变酶中腺苷钴胺的形成，引起血中Hcy和MMA升高。升高的MMA可以沉积于中枢，通过“陷阱”机制及其长期的神经毒性效应导致颅内脑细胞水肿或血管受损，引起血管源性水肿。由于脑不同区域的灰质和白质受累，引起相应神经体征，累及额叶、颞叶等皮质时可导致患者出现精神症状。在病程中患者同时合并周围神经病损害的临床表现和体征，如缺乏明确的家族史以及基因检测，在早期临床上极易与其他疾病相混淆。如功能性精神障碍、亚急性联合变性(慢性胃炎、长期素食、长期大量饮酒、糖尿病控制不佳所致)等。

临床上对于无明显诱因首发精神症状或不典型多种神经缺损症状，同时合并高Hcy血症伴MMA血症或MMA尿症的年轻患者应高度怀疑cblC缺陷病，积极行尿有机酸检查及基因相关检测可以明确诊断；晚发型患者MRI可表现为脑萎缩及双侧深部白质T2高信号。其影像学特征性改变可能是由于甲基化功能不良和异常脂肪酸代谢产物毒性作用所致[15]。本例患者头颅MRI未见明显异常，提示以周围神经运动或感觉障碍起病的患者可合并影像学阴性表现，影像学无明显异常时仍需警惕。

cblC缺陷病的诊断标准包括临床表现及生化异常、血丙酰肉碱及丙酰肉碱与乙酰肉碱比值增高、血、尿MMA和(或)甲基枸橼酸水平增高，基因检测到cblC缺陷病相关的致病突变等均可帮助诊断[20]。基因检测分析是诊断MMA的金标准。相关研究证实MMAA、MMAB、MMACHC、MMADHC、LMBDl、MUT等基因突变均与MMA及维生素B12缺乏相关，而cblC缺陷病为MMACHC突变所致MMA。本病可分为早发型(<1岁)及迟发型(>1岁)，责任基因为染色体 1p34.1 上的MMACHC基因，该基因目前已报告超过 50 种突变类型。晚发型患者该基因突变类型相关报告有 c.482G>A、c.347 T>C、c.609G>A、c.394C>T、c.440 G>C等。据国内文献[17]报道，中国 cblC缺陷病患者基因突变类型以 c.609G>A 和c.658_660delAAG最常见，c.609G>A 高达基因突变类型总数的 55.4%。本次数据分析，结合国内外相关病例显示c.482G>A基因型相较而言在成人型cblC缺陷病患者中更加常见，可高达69.23%。该患者基因突变主要集中于c.438G>A，c.311G>A，与相关文献报道基因型均不相同，为少见发病类型，提示相关变异位点可能与周围神经损伤相关。

就治疗而言，该病的治疗分为急性期治疗和稳定期治疗，急性期治疗主要包括维持生命、纠正代谢、平衡内环境、营养组织器官，同时降低血Hcy及MMA的水平，减轻其造成的继发损害。稳定期治疗原则主要为维生素B12补充治疗、康复治疗、饮食治疗及基因治疗[21]。该病若及时诊断、正规治疗，预后较好，急性神经功能缺损症状可以得到迅速恢复。不同基因型患者对维生素B12的治疗效果也各不相同。相关研究[1]提示MMACHC基因突变患者大剂量维生素B12静脉滴注治疗有效。本次数据统计分析显示，静脉滴注维生素B12疗效同肌肉注射维生素B12治疗相比，差异不大，在疾病早期均可有效缓解患者症状，纠正高Hcy血症及MMA血症或MMA尿症。本病例经大剂量维生素B12静脉滴注治疗后症状较前好转。国外最新研究成果[22]提示腺病毒基因添加术、基因编辑治疗及系统性mRNA治疗对小鼠MMA模型具有相当好的疗效，提示基因治疗未来或将成为cblC缺陷病的重要治疗手段。本病早发型预后差，患儿死亡率高，晚发型患者在神经疾病的基础上还易并发弥散性肺疾病[23]、肺动脉高压、肾血管栓塞，脑血管病、贫血，继发呼吸困难及肾功能衰竭等，致残率高，严重影响患者生活质量。

如今国内外对cblC缺陷病的研究都尚不全面，尤其是成年晚发型患者(>18岁发病患者)的研究更是少之又少，该病的临床分型大部分依据于儿科相关研究结果，无根据临床表现进行分型的方式，期待未来能出现更多更加系统全面的临床分型及更前沿的治疗方法。