张大禄

摘要：重症哮喘约占哮喘患者人群5%～10%，由于频繁发作及临床治疗困难，对患者身体、经济并带来巨大负担，目前重症哮喘相关诊断、治疗成为目前医师所面临巨大难题。有关成人重症哮喘发病机制目前尚未明确，而疾病所引起症状表现影响患者日常生活起居及正常工作，甚至会造成患者死亡。本文基于临床文献研究基础上进行总结分析，以期为后续学者深入研究提供理论依据。

关键词：成人;重症哮喘;发病机制;治疗

【中图分类号】 R256.12 【文献标识码】 A      【文章编号】2107-2306（2022）04--01

哮喘为多种炎症细胞参与慢性起到疾病，而疾病特征表现为炎症、可逆性气流阻塞及气道高反应性。对临床部分哮喘患者而言，可通过避免接触过敏源、抗炎、解痉及平喘等治疗方式达到控制哮喘目的。对部分哮喘患者而言，过去一年内≥50%时间需要吸入高剂量激素联合长效β2受体激动剂白三烯调节剂/缓释茶碱控制哮喘状态，临床将其称之为重症哮喘或激素抵抗型哮喘。近期研究指出[1]，依据患者自身特征表现并拟定个体化诊疗方案，可提高患者治疗效果，但目前有关重症哮喘患者预后仍然不理想，对重症哮喘发病机制研究仍需进一步深入，并开发更有效新治疗方案达到改善患者治疗效果目的。文章就对成人重症哮喘发病机制、对应治疗方案进行阐述，现报道如下。

1.重症哮喘发病危险因素与发病机制

1.1重症哮喘发病危险因素

目前对重症哮喘发病危险较多，包含主观、客观两方面因素，而主观因素称之为宿主危险因素，表现为以下几点：①遗传因素：与基因多态性、单核细胞趋化蛋白-1基因突变及转生长因子突变关系紧密，气道呈现为纤维化，并引发疾病。②合并基础疾病：部分患者伴有其他疾病，如慢性鼻炎、胃食管返流及阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征，而上述基础疾病成为诱发重症哮喘重要原因[2]。③治疗依从性：对哮喘疾病而言，整体病程时间较长，且难以彻底治愈，患者治疗期间失去信心，整体治疗依从性降低，患者未有效对慢性炎症控制，而发展为重症哮喘可能性较高。

1.2重症哮喘发病机制

1.2.1气道炎症

目前重症哮喘发病机制尚不明确，但依据临床多数报道结果得出，哮喘发病病理基础与免疫-炎症反应相关。部分研究资料显示[3]，CD4+Th2炎性细胞会引起轻中度哮喘发病，呈现出特异性抗体所介导免疫炎症反应，而临床表现上，呈现出喘息、气短及咳嗽等。部分研究报道提示[4]，分析重症哮喘患者气道炎症反应得出，气道炎症表现明显，伴有气道结构变化，且激素反应性偏低。痰液内上述细胞均不增多，呈现气道平滑肌异常增生肥大为特征表现，对发病机制尚不明确，可能与气道重塑所致气道狭窄有关。但无论患者气道内以何种类型细胞浸润为主，重症哮喘患者均存在着持续严重、未被控制气道炎症，为哮喘难治重要因素。

1.2.2气道结构改变

同时，哮喘患者气道并非为不完全可逆。CT检查提示重症哮喘患者气道壁厚度、气道壁面积与气道总截面积之比显著高于健康对照者，表明重症哮喘患者气道结构发生不可逆改变。长期慢性炎症反复作用会释放各种炎症因子，引起气道损伤-修复-损伤-再修复过程，引起气道组织结构不可逆改变，形成重塑。而各种炎症因子参与气道重塑中，同时，生长因子活化上皮下成纤维细胞增殖，胶原纤维增生引起基底膜增厚，导致气道改变。

1.2.3激素反应性低

吸入激素治療效果不佳需借助口服激素治疗，重症哮喘中大剂量激素治疗并不能降低嗜酸性粒细胞数量，改变通气，表明上述人群对激素反应性降低，并非完全激素抵抗。原发性激素反应性低为遗传因素所致，与激素受体基因或调控激素受体功能基因突变相关，引起某些细胞因子产生过多，引起激素抵抗。

2.治疗

2.1传统药物治疗

糖皮质激素：绝大多数重症哮喘表现为激素依赖性，患者需长期口服激素药物。而慢性未控制、反复急性发作及予以大剂量糖皮质激素维持治疗后仍然合并频繁发作患者，可推荐口服、静脉激素治疗，推荐波尼松片30～40mg/d。对部分难治性哮喘患者中，连续40mg激素应用2周，其治疗反应仍然较差。上述患者称之为激素抵抗性哮喘，占比哮喘人群0.1%不到[5]。对临床重症哮喘治疗上，有时配合高剂量、高于最大推荐剂量激素治疗。但目前无相关研究指出大剂量激素治疗可改善症状，甚至会增加副反应发生率。

2.2靶向治疗

（1）抗IgE治疗：目前有关抗IgE治疗治疗药物包括奥马珠单抗，作为一种人源性单克隆抗体。研究指出[6]，对25篇有关奥马珠单抗临床试验后得出结论，在常规治疗基础上联合奥马珠单抗，有效降低哮喘急性加重次数、住院率，相比较安慰剂，奥马珠单抗有效减少患者对糖皮质激素用药量甚至可停用激素。且奥马珠单抗特点为用药效果持续性良好，应用奥马珠单抗治疗6年后，其效果可维持4年。副作用方面研究上，长达9年临床研究指出[7]，长期奥马珠单抗治疗不会加重哮喘患者不良反应发生风险。我国2017年批准奥马珠单抗上市并广泛应用于临床，取得显著成效。Ligelizumab也作为人源性抗IgE单克隆抗体，相比较奥马珠单抗，其强度高达50倍。（2）抗IL-4受体治疗：Dupilumab拮抗IL-4受体单克隆抗体，临床应用期间，激素依赖性降低，且用药剂量减少，使用期间可缓解哮喘急性加重症状及发作次数，并达到改善肺功能目的[8]。与标准治疗方案比较，配合激素治疗上联合Dupilumab，重症哮喘患者生活质量水平进一步提升。（3）抗IL-5/IL-5受体治疗：目前对拮抗IL-5单克隆抗体常用药物为泊利单抗（Mepolizumab）、Reslizumab。2015年Mepolizumab在美国、欧洲杯批准用于中证嗜酸性粒细胞哮喘治疗。Mepolizumab应用下，减少哮喘加重次数，减少50%口服激素用量，并提升患者生活质量[9]。

2.3支气管热成型术

哮喘患者非药物治疗方式上首选为支气管热成型术。其中常见医疗设备为Alair系统，并成为临床创新治疗技术之一，经Alair支气管热成形系统干预后，有效控制并减轻哮喘症状。Alair支气管热成形系统主要组成部分为支气管热成形射频控制器、支气管热成型导管。而支气管热成型导管头端位置上包括射频探头，主要组成为4臂电极网、温度传感器，并伸张。依据支气管镜并导入射频探头，选择射频能量将气道壁上增生气道平滑肌打薄，气道在哮喘症状发作时收缩幅度显著降低，从而控制哮喘症状发作频率、严重程度[10]。该类治疗方式适用于18岁以上选择糖皮质激素、长效β受体激动剂治疗未得到良好控制、耐受支气管镜检查重度持续性哮喘患者。

3.小结

重症哮喘发病机制复杂，作为一类异质性疾病，往往为多种诱因综合下所致，疾病发作次数增加，且症状加重。重症哮喘作为目前医学所面临巨大难题，随着近些年来新药物、新技术不断开展及应用，为重症哮喘患者带来新的期望。有关患者治疗策略选择上，需结合患者具体情况及生物标志物选择个性化治疗。未来，应当找到更加有效、更加安全及经济方法用于治疗重症支气管哮喘。

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