白洁，王中良

（河南省焦作市焦作煤业（集团）有限责任公司中央医院消化内科内镜中心，河南 焦作 454150）

肝癌在恶性肿瘤疾病病发率中占第五位，具有较高的死亡率和复发率。早期肝癌又称为小肝癌，判断标准为肝细胞癌单个癌结节的最大直径低3 cm，且多个癌结节数目少于两个或两个[1]。由于小肝癌通常没有明显性临床症状，一般通过体检偶然发现[2]。临床治疗多以肝移植、射频消融、手术切除、立体定向放射等为主，通常小肝癌在治疗后具有较高的生存率，但术后易出现多种并发症，预后较差，会影响到术后整体的治疗效果[3]。索拉非尼作为小分子多激酶抑制剂，可以通过抑制靶点达到抑制肿瘤细胞增殖的作用。基于此，本研究主要探究索拉非尼二联疗法与三联疗法在治疗早期肝癌患者的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017 年1 月—2020 年9 月我院治疗的50例早期肝癌患者作为研究对象，纳入标准：①经过肝穿刺活检符合肝癌病理标准；②符合《原发性肝癌诊疗规范（2017 年版）》[4]诊疗标准；③入选患者对研究所用药物和手术无禁忌证；④临床资料完整。排除标准：①中途退出者；②合并其他器官恶性肿瘤病变者；③严重精神疾病和沟通障碍者；④患有严重肝硬化和其他类型肝脏疾病，如自身免疫性肝病和脂肪肝等。对照组男12 例，女13 例； 年龄39～65 岁，平均年龄（45.34±5.63）岁；病程4 ～12 个月，平均病程（5.65±1.02）个月。观察组男14 例，女11 例； 年龄38～67 岁，平均年龄（45.38±5.61）岁；病程3～14 个月，平均病程（5.58±1.04）个月。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，患者知情同意，且自愿签署知情协议书。

1.2 方法

对照组给予索拉非尼二联疗法：口服索拉非尼（亚宝药业集团股份有限公司，国药准字HJ20160201）300 mg/ 次，2 次/d， 若 患 者 出现严重性不良症状则需将剂量调整为200 mg；100 mg 奥沙利铂（辰欣药业股份有限公司，国药准字H20052531，规格：100 mL），15 mg 吡柔比星（深圳万乐药业有限公司，国药准字H10930105，规格：10 mg），75 mg 的5-氟尿嘧啶（上海旭东海普药业有限公司，国药准字H31020593，规格：10 mL ∶0.25 g），再加以超乳化碘油作栓塞剂。

观察组给予索拉非尼三联疗法：药量剂量方法和对照组相同，给予吡柔比星15 mg、奥沙利铂100 mg、5-氟尿嘧啶75 mg。两组患者均采取肝动脉化疗栓塞和射频消融治疗，术前禁水禁食，采取利多卡因局部麻醉，在CT 下明确穿刺位置对肿瘤部位进行穿刺，术中联合盐酸异丙嗪（国药准字H44022504，广东南国药业有限公司，规格：50 mg ∶2 mL×10 支）进行镇痛，术后进行严密监护，做好后期的随访复查工作。

索拉非尼停药指标：反复蛋白尿＞2 g/d，高血压Ⅲ级以上，消化道出血，手足皮肤反应Ⅳ级以上，腹泻在Ⅳ级以上。

1.3 观察指标

比较两组血清指标[ 结缔组织生长因子（CTGF），骨桥素（OPN），血管血清内皮生长因子（VEGF）]、并发症发生情况（腹泻脱发、手足综合征、瘙痒皮疹、腹水、感染、出血）及临床疗效。临床疗效：采取RECLST 实体瘤疗效进行评估，完全缓解（CR）：病灶完全消失，且病灶消失时间持续并大于一个月；部分缓解（PR）：目标的病灶没有完全消失，病灶长径直和减少大于等于30%，维持1 个月；稳定（SD）：病灶长总和减少小于30%，或者病灶的长径综合增加小于20%；进展（PD）：不符合以上标准，病灶总和增加了20%以上；总有效率=（CR+SD+PR）例数/总例数×100.00%。

1.4 统计方法

选用SPSS 23.0 统计学软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料用（±s）表示，组间差异比较行t检验；计数资料用[n（%）]表示，组间差异比较行χ2检验；P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后血清指标比较

治疗后，两组CTGF、OPN、VEGF 水平低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组治疗前后血清指标比较[（±s），pg/mL]

表1 两组治疗前后血清指标比较[（±s），pg/mL]

组别 例数 CTGF OPN VEGF治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 25 751.06±31.32 467.31±25.43 151.32±10.32 73.43±7.64 558.23±30.22 224.37±13.32对照组 25 751.08±31.37 598.36±29.42 151.28±10.29 121.32±9.54 558.28±30.27 404.32±21.43 t 值 0.002 3 16.850 0 0.013 8 19.591 5 0.005 8 31.695 5 P 值 0.998 2 0.000 0 0.989 1 0.000 0 0.995 7 0.000 0

2.2 两组并发症发生情况比较

观察组并发症发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组并发症发生情况比较[n（%）]

2.3 两组临床疗效比较

观察组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组临床疗效比较[n（%）]

3 讨论

3.1 肝癌发病机制及索拉非尼治疗作用

导致肝癌的诱因较多，其中较为典型的诱因为分为以下几点：①肝硬化：一旦干细胞受到损伤被瘢痕组织替代，便会形成肝硬化；②过度酗酒、糖尿病、容易诱发酒精性肝硬化，增加患病风险[5]；③铁贮存障碍；④乙型肝炎或者丙型肝炎。当受到感染后，便会诱发慢性干眼，改善干细胞DNA，最终导致癌症，同时甲型干眼的病毒以及戊型干眼可导致干眼，黄曲霉毒素等。一般家族乙肝遗传史或慢性肝病人群的发病概率相比于正常人更高[6]。肝癌作为一种多血管肿瘤疾病，血管生长为肿瘤生长转移的必备条件，通常新生血管为肿瘤转移生长提供了：①营养与氧气排泄代谢物[7]；②新生血管基底膜不完整性；③上皮细胞分泌生长因子；④蛋白降解酶，肿瘤血管的生长需要在多种细胞因子的共同合作下导致，蛋白降解酶为肿瘤细胞在进入微循为发生血行扩散与转移提供了相关条件[8]。这类细胞因素和受体相互结合提高血管的通透性，促使内皮细胞增殖和血管生长，索拉非尼的作用是通过抑制酪氨酸激酶的受体，达到抑制肿瘤血管生长的效果[9]，其可间接性阻止肿瘤细胞的转移增殖，在治疗肝癌上发挥着抑制肿瘤血管的生长和肿瘤细胞增殖的作用[10]。但结合肝癌本身的病例特征，患者术后通常出现局部转移等情况，预后较差，并发症多，导致远期的治疗效果较不理想，因此需要在治疗方案上进行改进。

3.2 三联疗法更利于凝血功能、肝功能的恢复

本研究结果显示，治疗后，两组CTGF、OPN、VEGF 水平低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），是因为肝动脉化疗栓塞术可以阻止患者术后肿瘤血管再生，降低局部复发风险，改善机体的血液平衡，和余紫珊等[11]研究结论类似，再次证明索拉菲尼对肺癌治疗具有良好的抗肿瘤效果。索拉菲尼作为一种新型分子靶向药物，主要的作用机制为靶向作用在Ras 通路上Raf 激酶，通过阻断MARK 的通路达到抑制肿瘤细胞的作用，从而抑制肿瘤血管的生长。

3.3 三联疗法能提升临床疗效

本研究中观察组治疗总有效率高于对照组（P＜0.05），提示索拉菲尼可以通过抑制肿瘤细胞增殖来改善临床症状，且联合肝动脉化疗术可改善患者的血液平衡，让机体中VEGF 受体和内皮细胞结合，达到治疗早期肝癌作用。再者索拉菲尼通过抑制VEGFR-3、PDGFR-β、c-KIT 原癌基因在内集中酪氨酸激酶受体活性，达到阻断肿瘤的新生血管生成，从而抑制了肿瘤细胞生长，抑制了肿瘤的发展。因MARK 信号通路作为生物体内的重要信号转导系统，参与了多种病理过程，而索拉菲尼抑制肿瘤细胞的调亡作用主要是通过抑制MARP 的通路活性实现的[12]。

3.4 三联疗法能降低并发症发生风险

在治疗过程中，索拉菲尼没有严重的不良反应，患者表现出较好的耐受性，原因是索拉非尼和常规化疗药物不同，这类药物组主要作用是抑制肿瘤细胞增殖，并非是细胞毒性药物，因此在使用上安全性更好，对于机体的耐受性好，毒副作用较低[13]。同时，索拉菲尼可抑制肿瘤发展，阻断肿瘤新生血管生成，进而延长肝癌患者生存时间，与其他抗肿瘤药物联用具有较好抗肿瘤疗效，尤其在治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌具有更佳的效果。

综上所述，索拉非尼三联治疗早期肝癌疗效确切，可改善患者机体的血液平衡，降低术后并发症，具有良好的应用有效性及安全性。