王铁功 李晶 曹凯 方旭 刘芳 李娜 孟英豪 冯小晨 邵成伟 边云

海军军医大学第一附属医院放射诊断科，上海 200433

AP每年发病率为(4.9～73.4)/10万，且呈上升趋势[1-2]，其中5%～20%的AP会进展为MSAP和SAP，胰腺或胰周组织发生坏死[3-5]，出现胰周坏死性积聚(acute necrotic collections，ANC)，且随着病程发展，约一半患者会进展为包裹性坏死(walled-off necrosis，WON)[3,6]。WON可以是无菌性WON(sterile walled-off necrosis，SWON)，也可以是细菌和(或)真菌感染所致的感染性WON(infected walled-off necrosis，IWON)。约1/3的SAP患者病程后期会出现IWON，此时病死率可高达30%～39%[7]，需及时对感染性坏死组织进行引流或行清除术，通过经皮细针穿刺引流液培养明确致病菌，而这种侵入性操作有可能造成医源性感染[3]。因此，有必要寻求无创的方法来预测是否出现IWON，进而指导临床治疗。本研究基于CT影像特征建立并验证预测IWON的模型，旨在评估CT影像特征列线图预测IWON的临床应用价值。

资料与方法

一、一般资料

回顾性分析2015年1月至2020年12月间海军军医大学第一附属医院收治的1 322例MSAP和SAP伴WON形成且行经皮穿刺置管引流(percutaneous catheter drainage，PCD)坏死物培养的患者。纳入标准：(1)首次发病入院的MSAP、SAP患者；(2)入院3 d后行胰腺CT增强扫描；(3)发病4周后CT扫描证实出现WON，WON的诊断参照2021版中国急性胰腺炎诊治指南[2]。排除标准：(1)慢性胰腺炎急性发作或既往有AP发作病史者；(2)入院距发病时间超过3 d者；(3)合并妊娠AP者。所有伴WON的MSAP、SAP患者符合2012年修订的AP分级和分类系统(美国亚特兰大)诊断标准[3]。最终纳入63例MSAP患者和63例SAP患者，其中男性83例，女性43例，年龄(51±14)岁。根据首次PCD引流液培养是否阳性[8]将患者分为SWON组(31例)和IWON组(95例)；依据国际预测模型建模共识[9]，按照纳入的时间顺序，将2015年1月至2018年12月间18例SWON和74例IWON患者归为训练集，2019年1月至2020年12月间13例SWON和21例IWON患者归为验证集。本研究经医院伦理委员会批准。

二、CT扫描方法

采用320排(Aquilion ONE，日本佳能医疗)和128排(Brilliance-iCT Elite，美国飞利浦医疗)CT仪行螺旋扫描。扫描参数：管电压120 kV，管电流150 mAs，矩阵350×350，层厚1.0 mm。先行CT平扫，再采用高压注射器经肘静脉以5.5 ml/s速率团注对比剂碘普胺(355 mg I/ml)90～95 ml进行CT增强扫描，分别于注射后20～25、60～70、110～130 s扫描获取动脉期、门静脉期和延迟期图像。扫描范围自横膈膜水平至肾脏下缘水平。

三、观察指标

1．临床资料：年龄，性别，改良亚特兰大分级(revised Atlanta criteria，RAC)，病因(胆源性、高脂血症性、酒精性、其他)，有无糖尿病，白细胞计数、CRP、肌酐及CA125水平。

2．CT资料：由2名具有10年以上腹部影像诊断经验的放射科医师对发病3 d后的胰腺CT增强图像进行阅片，诊断结果不一致时通过协商达成共识。记录改良CT严重指数(modified CT severity index，MCTSI)评分[2]，胰腺坏死程度(<30%、30%～50%、>50%)，有无胆总管结石，有无主胰管断裂。根据MCTSI评分的计分方式及本研究患者胰腺坏死范围的差别在于≤30%或>30%，将MCTSI评分分为8分和10分两组。此外，对首次行PCD前的最近一次CT平扫图像中的WON进行评估，包括WON囊壁是否完整、有无WON囊内出血(CT平扫测量胰周坏死物最大CT值高于55 HU判定为出血)、WON最低CT值(避开坏死脂肪灶及气体)、有无WON气泡征(CT平扫示胰周坏死物出现游离气体，排除PCD术后或胃肠瘘导致的游离气体)。

3．治疗情况：记录首次PCD距患者发病时间，行单纯PCD术还是行PCD联合清创术(经窦道清创术、外科腹膜后入路坏死物清除术等)，PCD次数及清创次数。

4．随访及预后：所有患者出院后90 d内进行门诊或电话随访，主要终点事件为死亡，次要终点事件为总住院时间和主要并发症(胰瘘、胃肠瘘、腹腔间隔室综合征、腹腔出血、静脉血栓)发生率。

三、统计学处理

结 果

一、两组患者的基线资料比较

126例伴WON形成的MSAP、SAP患者中，胆源性60例(47.62%)，高脂血症性42例(33.33%)，酒精性9例(7.14%)，其他病因15例(11.91%)。SWON组和IWON组的临床资料及CT影像特征的比较见表1，训练集的病因、CA125、WON囊壁是否完整和有无WON气泡征的差异均有统计学意义(P值均< 0.05)。与SWON组比较，IWON组中胆源性胰腺炎更常见，CA125升高更明显，WON囊壁不完整占比更高，且气泡征仅见于IWON组。两组间其他特征的差异均无统计学意义。

表1 无菌性包裹性坏死组和感染性包裹性坏死组患者的临床及CT影像特征的比较

SWON组和IWON组治疗及预后的比较见表2，训练集IWON组总住院时间明显长于SWON组(65.5 d比39.0 d，P=0.043)，而两组的PCD次数，清创次数及胰瘘、胃肠瘘、腹腔间隔室综合征、腹腔出血、静脉血栓等并发症发生率和死亡率的差异均无统计学意义。

表2 无菌性包裹性坏死组和感染性包裹性坏死组患者的治疗及预后的比较

二、两组患者临床及CT影像特征的单因素logistic回归分析

单因素logistic回归分析显示，年龄[OR值(95%CI)为1.03(1.00～1.06)，P=0.036]，病因中高脂血症性[0.34(0.13～0.92)，P=0.034]、酒精性[0.19(0.04～0.87)，P=0.032]、其他[0.23(0.06～0.82)，P=0.024]，WON气泡征(OR值无穷大，P<0.001)和WON最低CT值[1.10(1.01～1.19)，P=0.029]均与IWON有显著相关性；而男性[1.12(0.47～2.65)]，MSAP[0.65(0.29～1.47)]，糖尿病[0.83(0.35～2.00)]，WBC[1.00(0.94～1.07)]，CRP[1.00(1.00～1.01)]，肌酐[1.00(1.00～1.00)]，CA125[1.00(1.00～1.01)]，MCTSI 8分[0.88(0.39～2.00)]，胰腺坏死程度[30%～50%为1.21(0.30～4.82)、>50%为0.75(0.32～1.81)]，胆总管结石[5.62(0.71～44.46)]，主胰管断裂[0.65(0.28～1.47)]，WON囊壁完整[0.42(0.16～1.10)]和WON囊内出血[1.52(0.31～7.43)]均与IWON无显著相关性(P值均>0.05)。

三、预测模型的建立、验证及模型诊断效能

将单因素logistic回归分析中P<0.10的变量纳入多变量logistic回归分析，最终年龄、病因、WON气泡征、WON最低CT值4个因素进入预测模型(表3)。预测IWON概率的公式为0.12+0.01×年龄-0.75×高脂血症性-1.62×酒精性-2.62×其他病因+19.18×WON气泡征+0.10×WON最低CT值。可视化为列线图(图1)。

图1 基于CT影像特征预测感染性包裹性坏死概率的列线图

表3 感染性包裹性坏死的多因素logistic回归分析

训练集和验证集预测模型列线图的ROC曲线见图2，训练集AUC值为0.85(95%CI0.76～0.94)，验证集的AUC值为0.78(95%CI0.62～0.94)。预测模型在训练集的灵敏度、特异度和准确率分别为67.57%、88.89%和71.74%，在验证集的灵敏度、特异度和准确率分别为66.67%、84.62%和73.53%，说明预测模型对于IWON和SWON的鉴别具有良好的诊断效能。

图2 训练集和验证集预测模型列线图的受试者工作特征曲线

四、临床效能评估

临床决策曲线表明，如果用列线图鉴别WON有无感染的概率>0.38时，使用列线图诊断两类疾病，比将“所有的患者视为IWON”或将“所有患者视为SWON”更能让患者获益(图3)。该模型用于临床鉴别WON有无感染如图4～5所示。

图3 列线图鉴别包裹性坏死有无感染的决策分析曲线

图4 无菌性包裹性坏死患者CT图像。胰腺CT增强示胰头部胰腺实质坏死程度<30%(黑↑，4A、4B)，胰周包裹性坏死内密度不均匀，见极低密度的脂滴(白↑，4A、4C)，未见气泡征，经皮穿刺引流，胰周包裹性坏死最低CT值为11 HU(4D)。依据列线图，该患者诊断为感染性胰周包裹性坏死的概率约0.2。患者引流液培养结果阴性，为无菌性胰周包裹性坏死

图5 感染性包裹性坏死患者CT图像。入院8 d胰腺CT增强见胰体部少量胰腺实质坏死(黑↑)，胰周少量液体积聚(5A)；入院24 d增强CT示胰体部实质坏死无增加(黑↑)，胰周液体积聚增多(5B)；入院35 d行经皮穿刺引流时CT平扫示胰周包裹性坏死内见气泡征(白↑)，WON最低CT值为10 HU(5C、5D)。依据列线图，该患者诊断为感染性胰周包裹性坏死的概率>0.9。患者引流液培养结果为粪肠球菌及肺炎克雷伯菌，为感染性胰周包裹性坏死

讨 论

WON是MSAP和SAP患者常见的并发症，先前的研究表明IWON比SWON预后更差[8]。一旦存在IWON，则需进行积极的外科干预以改善预后[10-11]。IWON的诊断主要依据典型症状和CT扫描发现的气泡征或细针穿刺活检细菌培养阳性确定。然而出现WON的患者病程早期通常难以发现气泡征，采用细针穿刺活检细菌培养虽然有助于明确有无感染以及感染的类型，但存在一定的假阴性率，且可能对SWON造成医源性感染，此外大部分感染症状很重的患者(如发热、菌血症、脓毒症)可能无需明确感染类型[12]。本研究以首次PCD引流液培养为诊断标准，回顾性分析了伴有WON的MSAP和SAP患者发生感染的危险因素，并建立了一种无创的评估WON有无感染的预测模型，该模型对鉴别SWON和IWON具有较好的预测效能。通过该模型预测为IWON的患者，不仅可以指导临床医师尽早进行PCD引流，以减轻感染症状，还可通过引流液微生物培养指导抗生素的选择。

本研究单因素分析结果发现，IWON组年龄显著大于SWON组，这可能是因为年龄大者更易发生肠道菌群异位，从而大大增加了WON感染的风险。此外本研究观察到胆源性是IWON的主要病因，而高脂血症性是SWON的主要病因，多因素回归分析结果表明，相对于胆源性，高脂血症性、酒精性以及其他病因是IWON的保护因素，这提示胆源性的MSAP、SAP患者中更易出现IWON。

既往研究中关于生物化学指标如CRP、尿素氮、降钙素原等对IWON的预测也存在争议。有研究报道[13]，CRP预测IWON的AUC为0.68，临界值为430 mg/L，灵敏度为40%，特异度为100%。也有学者[14]认为CRP在AP发病后3～4 d才达到高峰，无法做到早期预测，此外其他急性炎症性疾病也会导致CRP的升高，限制了CRP对IWON评估的特异性[15]。本研究未发现生物化学指标与IWON的相关性，一方面可能受限于SWON组病例数少，另一方面本研究关于WON有无感染的两组数据的生物化学指标的基线资料差异无统计学意义，这也符合对疑似存在IWON的患者进行PCD的干预指征，避免了PCD的滥用。

WON内发现气泡征通常提示存在感染性坏死，是由产气细菌(包括革兰阳性菌、革兰阴性菌和酵母菌)或胃肠道不完整引起的[16]。一项荷兰团队的研究[17]通过对MSAP和SAP患者住院期间的CT图像进行分析，发现气泡征可见于疾病的每个阶段，而非仅发生在发病4周以后，气泡征约占所有MSAP和SAP患者的18%(113/639)，占存在IWON的MSAP和SAP患者的56%(113/202)。本研究中气泡征仅出现在IWON组中，占IWON的25.26%。虽然气泡征诊断IWON的特异度和阳性预测值是100%，但是其灵敏度和阴性预测值均较低，观察气泡征时需结合患者有无PCD手术史、有无胃肠瘘等导致的外源性气体进入。

本研究选取了首次CT引导下进行PCD引流的CT图像进行分析，测量WON内除气体和脂肪灶的最低CT值。文献中尚未见关于WON最低CT值与IWON的相关性研究。由于部分MSAP和SAP患者可因假性动脉瘤破裂引起WON出血，因此未选择WON最高CT值或平均值进行分析。此外测量CT值还需排除WON中脂滴及气体，此时所测量的WON最低CT值才最大程度地反映了WON内的坏死物与液体成分的不同比例。本研究单因素分析结果表明，WON最低CT值与IWON显著相关，可能与IWON中成分更复杂、实性的坏死物比例更多有关。

修订的亚特兰大分类标准强调了影像学检查的重要性，尤其是增强CT在AP的诊断及预后判断方面作用越来越大[3,18]。胰腺坏死程度主要依靠增强CT判定，研究表明[19-21]，有无胰腺坏死以及坏死的程度是IWON的独立预测因素，且胰腺实质坏死较单纯胰周脂肪坏死发生感染的概率明显增加(47%比16%)。本研究未发现胰腺坏死程度与IWON的相关性，可能与入组的病例均为伴WON的MSAP和SAP患者而未纳入无WON的患者有关，因为无WON者多为症状较轻的间质性水肿性AP，而感染多发生在MSAP和SAP患者中。

临床上有多种评分系统用于预测IWON，如基于影像的Balthazar′s CTSI评分、MCTSI评分以及基于临床的APACHEⅡ评分。但CTSI评分未与临床指标相结合，且尚无预测IWON的临界值及准确率；APACHEⅡ评分虽然可以在入院24 h内完成评估，也可以动态评估病情变化，但评分系统过于复杂，且预测IWON的特异度较低[15]。本研究所建立的预测IWON的模型同时结合了临床和影像资料，且通过列线图可以快速预测WON有无感染，训练集的AUC值为0.85(95%CI0.76～0.94)，验证集的AUC值为0.78(95%CI0.62～0.94)，提示该模型预测IWON的效能较好。

本研究尚有一些局限性。首先，本研究只探讨了WON出血和WON最低CT值与IWON的相关性，未对WON坏死物与出血比例进行分层分析，这是由于在CT图像上WON出血的CT值有时很难与坏死物区分。虽然本研究定义了CT值高于55 HU为WON出血，但出血也会与坏死物混合而稀释，CT值可能会低于55 HU。出血在MR上呈典型T1WI高信号、T2WI低信号，与坏死物可鉴别，在以后的研究中可对AP患者的MR资料进一步分析。其次，本研究纳入的SWON病例较少，是因为选择了更为严格的经皮穿刺引流液培养作为入组标准，排除了未行PCD引流的疑似IWON患者，这可能会导致样本选择偏倚。最后，本研究仅在本中心进行了内部验证，尚需多中心外部验证其预测效能。

综上所述，本研究基于年龄、病因、WON气泡征和WON最低CT值所建立的列线图对IWON有较好的预测效能，可作为一种预测WON有无感染的无创、简便、可行且高效的方法，并为临床治疗和判断预后提供依据。

利益冲突所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明王铁功、李晶：研究酝酿、论文撰写；曹凯、方旭、刘芳：研究设计与实施；李娜、孟英豪、冯小晨：采集数据、分析数据；邵成伟、边云：研究指导、论文修改、经费支持